BMJ Best Practice

肝硬化

治疗步骤

肝硬化的治疗核心依然是尽可能治疗潜在慢性肝病和预防重叠性肝损伤。必须早期检查、控制、治疗其并发症，肝硬化患者应该考虑转诊进行肝移植评估。应该提醒患者有必要摄入足够的营养、进行常规锻炼、避免肝毒性药物。

治疗潜在慢性肝脏疾病、预防重叠性肝损伤

由于肝硬化是所有慢性肝病的病理性终末期疾病，治疗潜在病因性疾病以减缓或停止肝硬化的进展至关重要，例如乙型肝炎和丙型肝炎、酒精性肝脏疾病、血色病、威尔森病、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病、无 β 脂蛋白血症、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自体免疫性肝炎、胆管闭锁、囊性纤维化和 Budd-Chiari 综合征（请参见关于这些疾病的详细内容）等。

现在已有直接作用的口服抗病毒药物，认为这些药物是丙型肝炎的一线治疗选择。治疗方案取决于基因型以及是否存在肝硬化。应参考当地指导文件。[22]

通过戒酒、避免其他肝毒性药物（例如NSAID和大剂量对乙酰氨基酚 [>2 g/天]）、易感患者免疫接种甲型和乙型肝炎疫苗、BMI过高者减肥、维持足够营养、规律锻炼身体等方法可以预防重叠性肝损伤。

监测并发症

与肝硬化相关的严重并发症包括门脉高压继发的腹水（可进一步并发自发性细菌性腹膜炎、肝性胸水）、胃食管静脉曲张、门体肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征、门脉性肺动脉高压和肝细胞癌。

为使相关并发症发病率和死亡率降至最低，应该及时检查并治疗这些并发症。

腹部超声检查腹水
上消化道内镜检查胃食管静脉曲张
腹部超声、CT或MRI检查肝细胞癌
根据不同症状采取其他专科检查方法。

腹水

腹水是肝硬化最常见的并发症。每位新发腹水患者应该进行诊断性腹腔穿刺，检查腹水中的细胞计数和分类计数、白蛋白和总蛋白水平。应计算血清-腹水白蛋白梯度 (serum-ascites albumin gradient, SAAG)，SAAG≥1.1且低腹水总蛋白与肝硬化继发门脉高压相符。

治疗方面包括：饮食限钠（<2 g/天）和应用利尿剂。[23]当然是否采取低钠饮食还存在争议。[24]通常情况下，开始时可以联合应用安体舒通和呋塞米，建议早上单次而非分次给药。血肌酐水平正常但对利尿剂无反应的患者应检测尿钠进行评估，以明确限钠饮食的依从性如何、是否需要增加利尿剂用量。利尿治疗的目标为尿钠排泄量为78 mmol/天。应该避免使用NSAID，因为它们会降低利尿剂的疗效。

难治性腹水患者（最大剂量利尿剂仍不足以控制腹水或者利尿治疗出现不可接受的不良反应/并发症）可以考虑大量放腹水 (large-volume paracentesis, LVP) 且同时补充白蛋白。[25]或者采用经颈静脉肝内门体分流术 (transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPSS)。尽管资料显示TIPSS比LVP联合白蛋白更有效，但其肝性脑病的发生率较高，且并不能在生存方面获益。[26][27]

伐普坦类药物（抗利尿激素V2受体拮抗剂）对腹水和低钠血症有些好处，但对患者死亡率、肝脏并发症、肾衰竭并无影响。[28]

胃食管静脉曲张

50%的肝硬化患者合并静脉曲张，静脉曲张出血是肝硬化最常见的致死性并发症，6周时的死亡率达20%。[29][30]

对于没有静脉曲张出血史的患者，根据是否存在静脉曲张及其严重程度确定定期进行内镜复查的频次。首次EGD检查时，如果没有发现静脉曲张，应该每3年复查一次，或在出现肝脏失代偿时复查，之后每年一次复查。如果发现存在小的食管静脉曲张，患者可以应用非选择性β受体阻滞剂进行预防或者每两年复查EGD，失代偿期肝硬化患者每年复查一次。如果发现存在大的食管静脉曲张，患者应该应用非选择性β受体阻滞剂或者内镜下静脉曲张结扎术，直至根治静脉曲张。[31]但应指出的是，非选择性 β 受体阻滞剂可能增加难治性腹水患者的并发症发病率和死亡率，但一直有争议，[32][33][34]而Child-Pugh C级、腹水、低凝血素指标均是接受EVL监测后早期出血的高危因素。[35]小口径覆膜经颈静脉肝内门体支架分流术 (transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt, TIPS) 在预防再出血方面可能比药物治疗更有效。[36]针对能耐受的患者，应该最大剂量地应用β受体阻滞剂，不需要常规复检EGD。接受EVL监测的患者，至少应该每年复查EGD。

急性静脉曲张出血发作应该作为医学急症进行处理，包括血管内容量支持、输血（目的在于维持血红蛋白在大约70-80 g/L [7-8 g/dL]），并结合内镜和药物治疗。[37][38]一旦怀疑静脉曲张出血，就应该启用生长抑素或其类似物奥曲肽治疗，一旦确诊继续用药3-5天。12小时内应进行上消化道内镜检查，以确诊并开始EVL或硬化治疗。[29]上消化道出血患者（不管是否存在腹水）均应该采用诺氟沙星短期（最长7天）抗生素预防治疗，因为这种方法能显著降低细菌感染率、提高生存率。[23][39][40] [ ]

肝细胞癌

肝硬化患者，特别是患有病毒性肝炎（乙型肝炎和丙型肝炎）、酒精性肝病和血色病的患者具有发生肝细胞癌的高风险，因此应该每 6 月进行超声监测，联合或不联合甲胎蛋白检查。[41]不能推荐甲胎蛋白作为单独的检测，因为其对于肝细胞癌既不敏感也没有特异性。

根据疾病阶段和肝功能不全程度，肝细胞癌有几种治疗方法供选择，包括肝移植、手术切除、射频消融、注射乙醇或TACE (transarterial chemoembolisation)。巴塞罗那临床肝脏中心 (Barcelona Clinic Liver Center, BCLC) 已经确立肝细胞癌分期和治疗的分类方法，并成为目前最为广泛接受的处理肝细胞癌的流程。[42]

自发性细菌性腹膜炎 (spontaneous bacterial peritonitis, SBP)

诊断自发性细菌性腹膜炎需要腹水细菌学培养阳性、腹水多形核细胞计数≥250个细胞/mm^3。治疗采用静脉输注头孢噻肟或喹诺酮类药物，以及静脉输注白蛋白。一项随机临床试验显示输注白蛋白能降低死亡率。[43]所有患自发性细菌性腹膜炎后存活的患者都需要终身抗生素预防治疗。合并腹水且腹水总蛋白≤1 g/dL的患者应该进行自发性细菌性腹膜炎的初级预防。[44]

肝性胸水

大约5%-10%的肝硬化患者会发生肝性胸水，通常是在合并腹水的患者中。肝性胸水可能会导致呼吸困难。处理类似于腹水。

门体肝性脑病

肝硬化患者每年肝性脑病的发生率为2%-3%。其特征是意识、行为、性格发生变化且伴有定向障碍、嗜睡、健忘、意识混乱、激越并最终昏迷，导致言语不清、扑翼样震颤（肝性扑动）、肌张力升高、跖伸肌反射亢进。诱因包括消化道出血、便秘、饮食摄入蛋白过多、腹泻和呕吐、低血糖、电解质紊乱；药物因素包括利尿剂和镇静剂、诊疗因素如腹穿放液和TIPSS；感染、贫血、缺氧和低血压。通常血氨会升高，但其与肝性脑病的严重程度相关性差。治疗方面包括及时识别并纠正可逆性诱发因素、乳果糖单用或联合使用抗菌素，例如利福昔明。[45][46] [ ] 并不总是要求限制蛋白摄入。

肝肾综合征

分为两型。

1型：快速进展的肾衰竭，两周内血肌酐可以成倍升高。

2型：缓慢进展的肾衰竭，与难治性腹水有关。

1型肝肾综合征的治疗包括：输注白蛋白和联合抗生素、皮下注射奥曲肽、口服米多君，尽快转诊进行肝移植。所有肝肾综合征患者应该避免使用NSAID。

低钠血症

肝硬化患者常见低钠血症，特别是在肝病进展期。患者一般对低钠血症的耐受性好，初始治疗包括一旦血清钠低于 130 mEq/L 立刻停止利尿治疗。如果血清钠水平低于 115-120 mEq/L，通常需要液体限制。在重度低钠血症患者中，使用伐普坦类治疗可能使血清钠水平增高，[47][48]但应用伐普坦类药物并不能减少死亡、肝脏并发症或肾衰竭的发生。[28]

肝肺综合征

该并发症源于门脉高压，5%-10%等候肝移植的患者会出现。诊断包括低氧血症、肺泡-动脉氧梯度增加、造影剂增强的超声心动图显示肺内血管扩张。合并肝肺综合征的患者应该迅速进行肝移植评估。肝移植后该并发症通常会得到缓解。

门脉性肺动脉高压

与门脉高压相关、难以解释的肺动脉高压应该考虑该并发症。与肝肺综合征不同，肝移植并不能完全缓解该并发症。应用血管扩张剂，例如前列环素、波沙坦 (Bosentan)、伊洛前列素 (Iloprost) 或西地那非也不能改善的严重肺动脉高血压患者并非肝移植的适应证，要视与此相关的死亡风险而定。

骨病

慢性肝病和肝硬化患者会并发骨量减少、骨质疏松症，骨折风险增加。目前推荐所有肝硬化患者筛查骨矿物密度 (bone mineral density, BMD)，其中双能X线骨密度吸收仪 (dual-energy x-ray absorptiometry, DXA) 最为常用。肝硬化前期但有附加危险因素的患者、胆汁淤积性肝病患者、可能进行肝移植的候选人也应该筛查BMD。治疗方面包括：摄入足够的钙和维生素D、锻炼身体、纠正危险因素、特效抗骨质再吸收药物治疗。[49]

肝移植

肝硬化患者发生肝细胞癌等并发症或者出现失代偿表现（例如腹水、黄疸、静脉曲张出血、门体肝性脑病、肝肺综合征、肝肾综合征）时，应该迅速转诊、进行肝移植评估。

原位肝移植仍是治愈失代偿肝硬化患者唯一的选择。

肝脏的分配原则并不相同。在美国，肝脏的分配基于MELD分数，后者可以估计3个月的死亡风险。[12]MELD分数≥15时，肝移植可使患者生存获益。Model of End-Stage Liver Disease (MELD)

不过目前缺少器官供体。在美国，每年大约进行5000例次肝移植，但每年约有17,000名患者在等待肝移植。结果许多患者在等候器官供体的过程中死亡。

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