病因学
FSGS是由肾小球的足细胞损伤引起。原发性 FSGS 中，这种损伤是由目前尚未知的可改变肾小球渗透性的循环因子产生。[15][16][17][18]随着研究结果的不断揭示，这些循环因子的性质得到越来越明确的阐述。提出的候选分子包括血红素结合蛋白、血管内皮生长因子和心肌营养素样细胞因子-1。可溶性尿激酶受体 (suPAR) 是被研究较多的候选分子之一。在一项研究中，三分之二的 FSGS 患者血浆中出现了 suPAR 水平增高。[19]某些类型的原发性FSGS是由遗传性因素导致,阳性家族史可能提示遗传因素作用。一系列足细胞蛋白的突变与FSGS有关。包括nephrin、podocin、alpha-actinin4、瞬时受体电位阳离子6通道、CD2相关蛋白质、非肌源性肌球蛋白重链9(MYH9)的突变。这些突变产生的两种遗传综合征包括芬兰先天性肾病综合征(nephrin基因突变引起)和迟发性常染色体显性FSGS(由podocin、alpha-actinin4或瞬时受体电位阳离子6通道的基因突变引起)。MYO1E 突变与童年起病、皮质类固醇耐药性 FSGS 有关。[20]
继发性FSGS的损伤是由病毒、毒素、肾脏血液动力学或肾单位减少的不良代偿性反应导致。然而,目前尚不清楚为什么这些不同的原因会特异性损伤肾小球足细胞。
引起继发性FSGS的潜在病因如下：
病毒感染：艾滋病毒是最常见的原因。少见的原因包括持久细小病毒B19感染、猴病毒40和巨细胞病毒。
肾实质减少导致肾小球高滤过:肾实质减少可能由孤立肾(由于肾切除术或单侧肾发育不全)、反流性肾病、肾发育不良,或慢性移植肾病(肾移植受者)。
药物介导：海洛因、干扰素-α、锂、帕米磷酸二钠和西罗莫司是已知病因。
肥胖
血管：血栓栓塞和肾动脉缺血是罕见的原因。
非洲裔患者由于原发性或继发性FSGS发生终末期肾功能衰竭的风险比白人或亚裔患者更高，更易在比较年轻时出现肾功能衰竭。FSGS易患性可能与部分MYH9基因突变有关，这种突变在非洲裔患者中很常见。这些突变可能导致原发性FSGS和加重HIV介导的FSGS。男性比女性出现FSGS介导的肾功能衰竭的风险更高。这种差异的原因并不清楚。
病理生理学
足细胞损伤触发凋亡,导致足细胞从肾小球基底膜的分离和损伤。足突细胞数量减少,肾小球基底膜暴露,肾小球基底膜和壁层上皮细胞之间发生不良的代偿性改变。接着出现上皮细胞、内皮细胞和系膜细胞增殖。细胞增殖和蛋白质漏出至包曼氏囊腔导致胶原蛋白沉积。最终，毛细血管袢塌陷，内皮细胞丢失。[21]肾小球毛细血管球出现硬化，产生FSGS的病变特点。最初肾脏不同区域的病变程度有所不同。然而,病情最终将产生全球硬化和终末期肾功能衰竭。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: FSGS病变特征在BMJ循证中心创建 [Citation ends].
一旦足细胞开始死亡,蛋白质经由肾小球基底膜漏出,导致蛋白尿和低白蛋白血症。同时,由于肝脏合成胆固醇增加和脂质调节蛋白从尿液丢失导致胆固醇水平上升;这些效应的机制目前并不完全清楚。
原发性和继发性FSGS的严重性不同。原发性FSGS产生更严重的足细胞损伤,最常出现肾病综合征。继发性FSGS的损伤相对较轻,蛋白尿伴有肾病范围的低白蛋白血症并不常见。这种差异与电镜下观察到的足细胞损伤形式相一致。FSGS会导致足细胞足突融合，原发性FSGS的足突弥漫融合，遍布整个肾小球。继发性的FSGS,足突融合主要局限于硬化区域。
分类
病因分类
原发性（特发性）
由目前并不清楚的循环/通透性因子介导，个别由基因突变介导。
继发性
由获得性基础疾病导致。
形态学分型
门部型FSGS
至少1个肾小球存在门部透明变性，伴或不伴硬化。
至少>50%的节段硬化肾小球存在门部型硬化和/或透明变性。
细胞型FSGS
至少1个肾小球存在节段性内皮细胞增多阻塞毛细血管管腔，伴或不伴泡沫细胞和核碎裂。
顶端型FSGS
至少1处节段性硬化累及尿极（邻近近曲小管的外侧25%的血管袢）
塌陷型FSGS
至少1个肾小球存在节段性或球性塌陷且伴有足细胞增生。
有研究者认为这不是一种FSGS，而是一种所谓的“塌陷性肾病”的独立疾病。
非特殊型FSGS
至少1个肾小球存在节段性基质增多，毛细血管腔消失。
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