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对乙酰氨基酚过量

治疗步骤

治疗的主要目的是防止或减少对乙酰氨基酚过量所致的肝损伤。是否应用乙酰半胱氨酸治疗一般取决于临床情况（如药物过量至就诊的时间），以及血清对乙酰氨基酚和/或肝酶水平，这些物质的血清水平也可用来决定治疗的疗程。[38] 如果需要，治疗应选择乙酰半胱氨酸。[39] 如果在摄入 8 小时内开始治疗，肝中毒几乎不可能出现。

虽然世界范围内治疗策略类似，但不同国家仍采用稍有不同的方法，包括应用不同的对乙酰氨基酚治疗列线图。

在英国，Toxbase（毒理学数据库）对医院、全科医生和医务工作者免费开放，以对中毒患者的管理提供进一步建议（限制访问，需注册登录）。Toxbase 在澳大利亚，由澳大利亚毒物信息中心的临床毒理学家制定的专家共识指导相关治疗。[34]

此处建议的治疗措施基于英国国家有毒物质信息服务部门最新的指南。

初始治疗

所有患者均应接受一般支持治疗。这些可包括症状性治疗（例如针对恶心的止吐剂）、生理学支持（如插管和通气、输注用于血压支持的血管活性药物）、针对精神病的心理治疗、以及对意外过量患者进行教育。支持性治疗可根据患者具体情况而定，并且对于良好结局至关重要。
应尽力获取对乙酰氨基酚摄入的确切时间和剂量。应尽快（但至少在摄入后 4 小时）检测血清对乙酰氨基酚水平。同时，应留取血样检测天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、电解质和尿素、血清肌酐、动脉血 pH 值和乳酸，以及凝血酶原时间/国际标准化比值 (INR)。
特异性治疗取决于药物过量的类型（急性、交叉或反复超治疗剂量）和服药至就诊的时间。建议及时请医学毒理学家会诊。
如果在过去一小时内单次摄入了可急性致肝毒性剂量 (＞150 mg/kg) 的对乙酰氨基酚，应考虑使用活性炭洗胃。有证据（极低质量）表明，活性炭是降低对乙酰氨基酚吸收的最好选择。[39]在摄入大剂量 (≥40 g) 对乙酰氨基酚后平均 2 小时内接受活性炭治疗的患者，其体内对乙酰氨基酚浓度（活性炭治疗后≥1 小时检测）显著低于未接受活性炭治疗的患者。[40] 澳大利亚和新西兰的指南建议，应在摄入大于 10 g 或 200 mg/kg（以两者中较小者为准）对乙酰氨基酚后的 2 小时内使用活性炭，或者在摄入缓释型对乙酰氨基酚或 >30 g 速释型对乙酰氨基酚后的 4 小时内使用活性炭。[34]

急性过量

对于急性摄入对乙酰氨基酚后来诊以及满足以下任一标准的所有患者，均推荐进行院内医学评估：Toxbase

在自我伤害的背景下摄入对乙酰氨基酚（无论摄入剂量如何）
有症状
在 1 个小时或更短的时间内摄入 75 mg/kg 或更大剂量的对乙酰氨基酚。
摄入时间不确定，但摄入剂量为 75 mg/kg 或更多。

对于单次急性摄入对乙酰氨基酚，血清对乙酰氨基酚水平应在摄入后4小时检测。[41]Toxbase无法解读在摄入后 4 小时内检测的血清对乙酰氨基酚浓度。Toxbase如患者在摄入后 4 小时之内就诊，那么检测过量摄入后 4 小时的血清对乙酰氨基酚水平。

在临床实践中，决定患者是否需要乙酰半胱氨酸治疗的因素为，是否可获得急性摄入对乙酰氨基酚 4-8 小时后的血清对乙酰氨基酚水平，而不是患者就诊的时间；即，对于疑似有对乙酰氨基酚中毒的患者，若无法在急性过量摄入后 8 小时内取得体内对乙酰氨基酚水平，则应立即开始乙酰半胱氨酸治疗。

一旦取得结果，应将对乙酰氨基酚水平与相对应的摄入后时间绘制在相关列线图上。Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency: paracetamol treatment graphRumack-Matthew nomogram如果标绘点落到治疗线上或在其上方，患者应接受乙酰半胱氨酸治疗。如果标绘点在治疗线下方，则大部分患者无需乙酰半胱氨酸治疗。然而，若生化检测（摄入后 24 小时内检测）提示急性肝损伤（例如，ALT 水平在正常上限之上），也可考虑乙酰半胱氨酸治疗，而不论对乙酰氨基酚浓度在列线图治疗线之下与否。Toxbase

若出现下列情况，同样需要立即开始或根据经验开始乙酰半胱氨酸治疗：

患者处于意识丧失状态（并且有理由怀疑对乙酰氨基酚中毒）
患者在急性对乙酰氨基酚摄入后 ≥8 小时就诊
不能确定过量摄入的时间。
患者出现黄疸或有肝区压痛。

若在过量摄入后 8 小时内给药，则乙酰半胱氨酸总是能够预防对乙酰氨基酚诱导的肝脏毒性。

急性单次过量

单次急性对乙酰氨基酚过量定义为，在<1 小时内摄入量>4 g（或>75 mg/kg），通常是在自我伤害的背景下。Toxbase

乙酰半胱氨酸是首选治疗，并应静脉给药。虽然严重过敏样反应的发生率很高，但患者一般能很好地耐受静脉给药。一项多中心随机对照临床试验显示，经静脉乙酰半胱氨酸给药时间越短（12 小时 vs 21 小时）不良反应的发生率越低。[42] 该试验检测短时间乙酰半胱氨酸给药方案相对于标准给药方案的非劣效性的效力不足，因此目前还无法推荐其应用。[42]

在美国和一些其他国家，乙酰半胱氨酸偶尔经口服用。对于静脉吸毒患者，若其已完全失去建立静脉通路的可能性，则可能需要经口服用乙酰半胱氨酸。虽然经口途径更简单，但常引起恶心和呕吐。[43]此外，标准口服治疗方案为持续 72 小时，而静脉给药持续 21 小时。不过美国的许多医疗中心通过监测血清对乙酰氨基酚水平和肝酶水平缩短了口服给药的持续时间。目前没有证据显示两种给药途径在治疗效果上存在差异。[23][44][45][46]

累积过量

累积过量 (staggered overdose) 定义为在> 1 小时内多次摄入对乙酰氨基酚，通常具备自我伤害的意图。人类药品委员会 (CHM) 不再以 mg/kg/d 为单位来定义对乙酰氨基酚累积过量。

对于累积过量的所有患者均应立即开始乙酰半胱氨酸治疗。[47]Toxbase

所有对乙酰氨基酚累积过量病例均应与医学毒理学专家会诊讨论。

若 24 小时内摄入对乙酰氨基酚剂量＜75 mg/kg，则极少出现毒性作用。但是，人类药品委员会声明，不应依赖对乙酰氨基酚剂量（mg/kg/24 小时）来指导治疗。[47]

最后一次摄入对乙酰氨基酚 4 小时后采集血样做以下检查：对乙酰氨基酚水平、尿素和电解质、肌酐、碳酸氢盐、肝功能检测 (LFT)、全血细胞计数 (FBC) 和 INR。如果最后一次摄入对乙酰氨基酚＞4 小时并符合所有以下要求，则不考虑肝中毒：Toxbase

患者表现为无症状。
血清对乙酰氨基酚浓度＜10 mg/L。
INR≤1.3。
丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 在正常范围内。

若满足所有以上标准，则可停用乙酰半胱氨酸。若血清肌酐也正常，则患者可出院，并建议若其出现任何症状（呕吐、腹痛）应返回医院。Toxbase

反复超治疗剂量摄入

重复摄入超治疗剂量的对乙酰氨基酚是指，为了治疗疼痛或发热而摄入超量的对乙酰氨基酚（即，无自我伤害意图）。可能为意外或有意而为之。

若患者出现以下情况，则需对疑似超治疗剂量的对乙酰氨基酚过量进行院内评估：Toxbase

是症状性的
在任何 24 小时的时间内摄入了超过许可剂量（例如，在成人为 4g）的对乙酰氨基酚且超过或刚好为 75 mg/kg。
在过去 2 天或更早的时间内摄入了超过许可剂量（例如，在成人为 4g）的对乙酰氨基酚，但不足 75 mg/kg/24 小时。

所有表现为重复超治疗剂量对乙酰氨基酚过量的患者均应考虑进行乙酰半胱氨酸治疗。这些病例病程发展复杂，强烈建议进行医学毒理学专家会诊讨论。治疗取决于临床表现和对乙酰氨基酚摄入剂量。

有肝毒性临床特征的患者：

使用乙酰半胱氨酸进行紧急治疗。

在 24 小时的时间内摄入 >75 mg/kg 对乙酰氨基酚的无症状患者：

在最后一次摄入对乙酰氨基酚至少 4 小时后检测对乙酰氨基酚水平、尿素和电解质、肌酐、碳酸氢盐、肝功能、全血细胞计数和 INR。
若血液检查提示有肝脏毒性，则应给予乙酰半胱氨酸。

在过去 2 天或更早的时间内摄入超过 24 小时内许可剂量（例如，在成人为 4g）但<75 mg/kg/24 小时的对乙酰氨基酚的无症状患者：

出现临床肝脏毒性的风险较小，但若对剂量有疑问或存在可能增加肝毒性风险的危险因素（例如，肝药酶诱导剂），则可考虑进行血液检查。
若血液检查提示有肝脏毒性，则应给予乙酰半胱氨酸。

如果最后一次摄入对乙酰氨基酚＞4 小时并符合所有以下要求，则不考虑肝中毒：

患者表现为无症状。
血清对乙酰氨基酚浓度＜10 mg/L。
INR≤1.3。
丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 在正常范围内。

若满足以上所有标准，则无需乙酰半胱氨酸治疗（若已开始，则可停止治疗），患者可出院并建议若其出现任何症状（呕吐、腹痛）应返回医院。

控释制剂

在一项前瞻性观察性研究中，116 位（年龄>14 岁）摄入了≥10 g 或 200 mg/kg（以较低者为准）控释型对乙酰氨基酚的患者出现了持续的对乙酰氨基酚浓度升高。[48]许多患者需要长期治疗；一些患者即使接受了正确的乙酰半胱氨酸治疗，仍旧出现肝脏损伤。[48]

由于控释型对乙酰氨基酚药物过量的管理较困难，欧洲已停止使用该剂型的对乙酰氨基酚。[49]

监测及治疗终点

静脉输注乙酰半胱氨酸

在静脉内治疗结束时，应重复检测血清 AST 或 ALT、凝血酶原时间或 INR、电解质、尿素、肌酐、动脉血 pH 值和乳酸。若满足以下所有情况，则患者可安全出院，并建议其在出现呕吐或腹痛时应返回医院就诊。

INR 为 1.3 或更低
ALT 低于正常上限的 2 倍
ALT 不超过入院检测值的两倍。

可能在以下情况中需给予乙酰半胱氨酸连续治疗（100mg/kg 滴注超过16小时）：[50]

INR 高于 1.3（无任何其他原因：例如，华法林），或
ALT 为正常上限的 2 倍（或更多），或
ALT 超过入院检测值的两倍。

在后续 8 至 16 小时内应重复血液学检测。需注意的是，如 INR 已正常，而 ALT 升高，继续使用乙酰半胱氨酸治疗并无临床获益。

口服乙酰半胱氨酸

开始口服给药方案后 12 小时应检测血清对乙酰氨基酚、血清 AST 或 ALT、凝血酶原时间（或 INR）、电解质、尿素、肌酐、动脉血 pH 值和乳酸水平。如无法检测到对乙酰氨基酚水平且血清 AST/ALT 下降，可停止乙酰半胱氨酸治疗。若不是这种情况，则在满足可停止乙酰半胱氨酸治疗的标准之前（无法检测到对乙酰氨基酚水平和 AST/ALT 下降），应每 24 小时检测一次对乙酰氨基酚水平、血清 AST 或 ALT 水平。[38]

时间敏感性治疗内容

对于急性摄入对乙酰氨基酚的患者，若在摄入后 8 小时内接受乙酰半胱氨酸治疗，不论其过量的程度，可预防几乎所有患者肝损伤的发生。[44][45] 理想情况下，是否需要乙酰半胱氨酸治疗应根据 8 小时时间窗内的血清对乙酰氨基酚的浓度决定。

以下情况应开始经验性乙酰半胱氨酸治疗：

在摄入药物超过 8 小时后来诊的患者
在 8 小时内无法确定血清对乙酰氨基酚浓度
若不能确定摄入药物的准确时间

早期治疗至关重要，因为在急性过量后 16 小时内接受治疗的患者几乎无死亡。随着摄入至接受治疗时间的延长，乙酰半胱氨酸治疗效果减弱，但是乙酰半胱氨酸对摄入后 10-24 小时来诊的患者也有一定的治疗效果。[45] 迟至摄入后 36 至 80 小时再静脉滴注乙酰半胱氨酸，对表现为暴发性肝功能衰竭、凝血障碍和肝性脑病来就诊的患者可能有益。[43][51]

暴发性肝功能衰竭

对于表现为或正进展至暴发性肝功能衰竭的患者，应持续静脉应用乙酰半胱氨酸，并及时转至肝脏外科病房，且评估是否进行原位肝移植。[52][53][54]

如出现以下情况，需考虑肝移植：[52][53]

液体复苏后动脉血乳酸浓度＞3.5 mmol/L，或
液体复苏后动脉血 pH 值＜7.3，乳酸＞3.0 mmol/L，或
凝血酶原时间 (PT)/INR>100 秒/6.0 秒，并且脑病为 3 级或以上且 24 小时内肌酐＞292 μmol/L (3.3mg/dL) 且动脉血 pH 值正常。

临床医生应设立一个较低的转诊标准，且不必等这些参数标准均满足后再决定转诊。

治疗相关不良反应

静脉滴注乙酰半胱氨酸的不良反应包括严重过敏样反应（如：恶心、面色潮红、呕吐、皮疹、荨麻疹、瘙痒、血管源性水肿、呼吸困难、气喘、支气管痉挛、心动过速和低血压）、全身性过敏反应和死亡。[55][56][57][58]

在静脉乙酰半胱氨酸治疗期间发生呕吐并不会影响治疗效果，但可予以止吐剂（例如昂丹司琼）。一项随机对照临床试验发现，虽然使用昂丹司琼进行预治疗对于减少接受静脉乙酰半胱氨酸治疗患者的呕吐很有效，但其对于严重过敏样反应并没有效果并且还可能导致血清转氨酶水平升高。[42]

口服乙酰半胱氨酸的不良反应包括恶心和呕吐。[43] 如口服乙酰半胱氨酸1小时内发生呕吐，可应用止吐药（昂丹司琼）后继续口服乙酰半胱氨酸。

若患者需接受乙酰半胱氨酸治疗，既往对乙酰半胱氨酸的严重过敏样反应不被视为禁忌证，此类患者应给予 H1 和 H2 受体拮抗剂进行治疗。既往应用乙酰半胱氨酸出现支气管痉挛，可给予沙丁胺醇气雾剂。有严重过敏样反应风险的患者（如有过敏体质，支气管痉挛，哮喘，既往过敏反应）应接受预防性药物治疗如抗组胺药，以减少不良反应。

无法接受常规治疗

乙酰半胱氨酸是首选治疗措施，在发达国家容易实现。若不能获得，可口服甲硫氨酸作为替代性选择。若乙酰半胱氨酸和甲硫氨酸均无法获得，则应考虑进行口服洗胃和活性炭治疗。[59] 若没有其他选择可用，可对急性对乙酰氨基酚过量后很快来诊的患者使用血液透析，但需在其可迅速开始并且其益处大于风险的前提下进行。[60]

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