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病因学

登革热感染主要由抗原性不同的四种登革热病毒所致：DENV-1、DENV-2、DENV-3 和 DENV-4。该病毒为 RNA 病毒，属于黄病毒科/黄病毒属，该属还包括黄热病病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、寨卡病毒和圣路易斯脑炎病毒。[1]

据报道，48% 的疾病暴发当中存在多种血清型的合并感染。DENV-2 血清型是 2000 年之前暴发中的主要血清型，DENV-3 是 2000-2009 年间暴发的主要血清型，DENV-1 是 2010 年以后的主要血清型。[13] 所有 4 种亚型均可引起严重疾病，然而有证据表明特定血清型可能会增加严重感染的风险。[14]

感染传播的主要载体是 埃及伊蚊 ，为高度家庭栖息，白天叮咬（黄昏和黎明时最为活跃）的蚊子。 然而，另一物种 白纹伊蚊 也可以传播登革热病毒。 此蚊源自亚洲，已经传播至非洲，欧洲和美国。 国际旅行和物品的国际运输帮助了载体和病毒的传播，使得登革热变成全球范围内的感染[1] 伊蚊也是寨卡病毒和基孔肯雅热病毒的媒介。埃及伊蚊 传播登革热病毒[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 埃及伊蚊 传播登革热病毒来自斯里兰卡佩勒代尼耶大学动物学系N.Samarasinghe的病例收集。 [Citation ends].

登革热病毒的进化，适应和毒力变化已发生了几个世纪。 没有明确的证据证实其起源，然而这种病毒可能来源于非洲或亚洲。 有报道称一些血清型具有森林周期（例如，病原体的部分生命周期为野生动物和载体之间），但本质上是人类病毒。[11] 这种病毒首先在蚊子的中肠上皮细胞经过一个发育期，再传染给人类。[15]

每种病毒血清型均发生了一定量的基因变异，由此形成系统发育不同的基因型。 登革热病毒包括3种结构蛋白，一个脂蛋白包膜和7种非结构蛋白。其中非结构蛋白NS1具有诊断学和病理学重要性。 感染任何一种血清型后都可导致对该型的终生免疫；然而，对其他血清型的交叉免疫仅能维持几个月。[1][2][16] 一些研究表明，感染DENV-1或DENV-2均可能造成严重感染。[17][18]

登革热病毒在通过蚊媒传播病毒的同时，也可通过血液制品、皮肤黏膜暴露或针刺伤传播。[19][20] 一项研究估计，登革热通过血液制品的传播率约为 37%。[21]

病理生理学

感染登革热病毒后会启动宿主的免疫反应，而发病机制与这种免疫机制相关联。[22] 原发感染通常是良性的；然而，继发感染另一种血清型或多次感染不同血清型可能会导致严重感染，根据临床体征，可将这种严重感染分为：登革出血热 (dengue haemorrhagic fever, DHF) 、登革休克综合征 (dengue shock syndrome, DSS)。该疾病的潜伏期为 4-10 天。

由之前首次感染而产生的非中和性交叉反应抗体参与了抗体依赖的增强现象，这会增加病毒感染的负担。 单核巨噬细胞是病毒复制的主要场所，但是病毒也可以感染身体的其他组织，如肝脏，脑，胰腺和心脏。[23][24][25]

抗原提呈树突状细胞，体液免疫反应和细胞免疫反应均与疾病的发病机理有关。 记忆性T细胞增殖和促炎性细胞因子的生产导致血管内皮细胞功能障碍，导致血浆外漏。 细胞因子如γ-干扰素，肿瘤坏死因子（TNF）-α，白介素-10浓度升高，一氧化氮和一些补体因子水平降低。 NS1是补体途径的调节剂，并可降低补体因子的水平。[23][26] 感染后，特异性交叉反应抗体，以及CD4+和CD8+T细胞在体内可保持数年。[2]

血管渗漏是DHF和DSS的标志，会导致红细胞比容增加，低白蛋白血症和胸腔积液或腹水的发生。 数据显示内皮层糖被的瞬间功能障碍会导致血管渗漏。[27] 严重血小板减少和凝血障碍也会出现出血的倾向。[1][23]

在急性感染中，血管内液损失导致组织灌流不足，会导致乳酸酸中毒，低血糖和低血钙症，最终导致多器官衰竭。[1] 病毒的直接损害和继发的免疫损伤均可导致包括心肌炎，脑病，肝细胞坏死的多器官功能障碍。[1][24][25]

由于来自母体的抗体可通过胎盘传递给婴儿，这会加重婴儿在首次感染中的免疫反应，因此婴儿可以在初次登革热感染中发展成严重的感染。[23]

也可能出现基孔肯雅热和/或寨卡病毒合并感染。[28][29] 也可能出现疟疾合并感染。[30]

TNF-α (-308) 基因多态性与登革热易感性有关。[31][32]

分类

世界卫生组织 (World Health Organization, WHO)：病例定义（2009 年）[2]

1997 年登革热病例定义（下文）在其复杂性和适用性方面有局限性。 由于这种局限性，制定了新的 WHO 分类，将登革热的严重程度分为登革热不伴警示体征、登革热伴警示体征和重度登革热。 虽然 WHO 仍然支持两种病例定义，但由于易于使用，目前倾向使用 2009 年版病例定义。 一项研究发现，修订后的分类便于登革热病例管理和监测，在及时识别疾病方面，比 1997 年病例定义更灵敏。[3]

登革热不伴警示体征：

  • 发热，及包含以下两项：

    • 恶心/呕吐

    • 皮疹

    • 疼痛

    • 白细胞减少症

    • 束臂试验阳性。

登革热伴警示体征：

  • 登革热（根据上文定义）伴有下列表现之一：

    • 腹部疼痛或压痛

    • 持续呕吐

    • 临床积液（例如腹水、胸膜腔积液）

    • 黏膜出血

    • 嗜睡/躁动

    • 肝脏增大>2cm

    • 实验室检查：红细胞压积增加伴有血小板计数快速降低。

  • 若出现警示体征，则需要严格观察和医疗干预。

重症登革热：

  • 登革热伴有至少 1 种下列表现：

    • 严重血浆渗漏导致休克（登革热休克综合征）或积液伴有呼吸窘迫

    • 严重出血（根据临床医生评估）

    • 严重器官受累（即天冬氨酸氨基转移酶 [AST] 或丙氨酸氨基转移酶 [ALT] 为 1000 或更高、意识损害、器官衰竭）。

世界卫生组织 (WHO)：病例定义 (1997)[2]

传统分类分为登革热、出血性登革热和登革热休克综合征。

登革热 (DF)：

  • 定义为存在发热和下列表现中的 2 种或更多（但不符合出血性登革热的病例定义）：

    • 眼球后疼痛或眼部疼痛

    • 头痛

    • 皮疹

    • 肌痛

    • 关节痛

    • 白细胞减少症

    • 出血表现（例如：束臂试验阳性、瘀点、紫癜/瘀斑、鼻衄、牙龈出血、呕吐物/尿液/大便中带血、阴道出血）。

出血性登革热 (DHF)：

  • 发热持续 2-7 天

  • 出血表现证据或束臂试验阳性

  • 血小板减少症

  • 血浆渗漏证据，表现为血浓缩、胸膜腔积液或腹水。

登革热休克综合征 (DSS)：

  • 符合 DHF 的所有标准加上循环衰竭，表现为：

    • 脉搏快速、微弱，脉压窄，或

    • 具有年龄特异性的低血压、皮肤湿冷和躁动。

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