BMJ Best Practice

自身免疫性肝炎

治疗步骤

皮质类固醇和免疫抑制剂构成治疗的主要形式。临床判断一如既往地构成任何治疗决策的基础，并且由于所使用药物的潜在毒性，治疗可能并非始终适用。肝硬化、绝经后骨质减少或椎体压缩、情绪不稳或精神疾病、高血压控制不良或脆弱性糖尿病的患者，服用皮质类固醇药物的不良反应风险增加（因此预后可能较差）。[1]

治疗的适应症

如果符合以下任一项，则患者被认为患有重度疾病：血清转氨酶水平是正常值上限的 10 倍以上；或血清转氨酶水平是正常值上限的 5 倍，且血清 γ-球蛋白水平是正常值上限的 2 倍或以上；或肝脏组织学检查显示桥接坏死或多腺泡坏死。美国肝病研究协会指南建议这些患者接受治疗，除非其他考虑因素适用（例如归因于合并症的药物不耐受风险高、晚期非活动性肝硬化）。[1]

在不符合重度疾病标准的患者中，必须进行个体化治疗，且治疗或监测决策须基于患者存在的症状（疲乏、关节痛、黄疸）；血清转氨酶水平、γ-球蛋白水平或两者的水平；以及肝脏组织学的界面性肝炎的存在。无症状的患者以及仅有汇管区炎但无组织学纤维化的患者只需进行随访，无需接受治疗，但应密切监测，以查寻疾病进展的证据。[1]

对于最低活动性或无活动性疾病的患者或者肝硬化已经转变为非活动性形式的患者，不应开始治疗。这些患者仍应进行密切随访，且每隔 3-6 个月进行一次评估。[1]

对于抗核抗体阴性但活组织检查结果表明患有自身免疫性肝炎的患者，可能需要接受治疗，但是这取决于其相关参数与抗核抗体阳性患者是否完全相同。

初始治疗方案

以往使用 2 个可比性治疗方案对成人患者进行初始治疗：皮质类固醇泼尼松/泼尼松龙单药治疗，或较低剂量的泼尼松/泼尼松龙联用硫唑嘌呤（或其活动性代谢物巯嘌呤，原因在于某些硫唑嘌呤不耐受的患者似乎能够耐受巯嘌呤，且无不良反应）。[1][3] 然而，英国胃肠病学会 (British Society of Gastroenterology) 现在建议泼尼松/泼尼松龙联用硫唑嘌呤作为初始治疗选择，原因在于与皮质类固醇单药治疗相比，该方案被认为副作用较少，疗效更好。[16]皮质类固醇单药治疗目前仍在使用；但是，此方案通常仅限于那些禁忌使用免疫抑制疗法的患者使用（例如血细胞减少症、活动性恶性疾病或巯嘌呤甲基转移酶缺乏症），或推测所需疗程较短时使用（即不到 6 个月）。绝经后的女性，以及骨质疏松症、糖尿病、青光眼、白内障、高血压、严重抑郁和情绪不稳的患者，相对忌用皮质类固醇单药治疗。泼尼松龙是泼尼松的活性代谢物，两者皆可以使用；但是，晚期肝硬化会显著影响泼尼松转化为泼尼松龙，尽管这种影响通常不足以改变治疗反应，或证明泼尼松龙的优先给药方案。泼尼松/泼尼松龙的剂量应在联用药物治疗 4 周之后，逐渐减少至每日 10mg，或者在泼尼松/泼尼松龙单药治疗 4 周之后，逐渐减少至每日 20mg。[1][17][18]

应持续给予治疗，直到疾病得到缓解、治疗失败、治疗反应不完全或治疗毒性发生。

一些人的巯嘌呤甲基转移酶活性较低，这会介导巯嘌呤（硫唑嘌呤的活性代谢物）排泄。巯嘌呤甲基转移酶活性较低的患者面临更高的硫唑嘌呤毒性危险，因此建议所有患者都应进行常规巯嘌呤甲基转移酶活性检测。巯嘌呤甲基转移酶活性较低的患者，应避免使用或使用较少剂量的硫唑嘌呤。

具有自身免疫性肝炎组织学特征，但是血清学检查结果显示原发性胆汁性肝硬化（即抗线粒体抗体阳性）的患者，会迅速进展为肝硬化，因此即使无症状的患者亦应接受治疗。皮质类固醇和免疫抑制剂联用的治疗方案通常是首选治疗方案。禁忌使用免疫抑制剂疗法（血细胞减少症、活动性恶性疾病或巯嘌呤甲基转移酶缺乏症）的患者，可进行皮质类固醇单药治疗。[3]在重叠综合征的患者中，熊去氧胆酸应始终联用免疫抑制疗法。

替代疗法

在出现泼尼松/泼尼松龙严重副作用（例如糖尿病控制不良、骨质疏松症、精神疾病）的非肝硬化患者中，建议口服布地奈德（一种合成皮质类固醇伴肝脏首过代谢高）。[16]大多数研究的结果都是有利的，并报告了良好的治疗反应。[19][20][21][22][23][24][25] 虽然布地奈德单药治疗已经证明其可使转氨酶正常化，但是治疗的组织学反应迄今尚未得到深入研究；因此，肝硬化患者忌用此疗法。布地奈德联用硫唑嘌呤治疗也已成为自身免疫性肝炎的替代疗法，尽管其目标患者人群尚未明确界定。布地奈德联用硫唑嘌呤治疗的最合适候选者，很有可能是非肝硬化的轻度自身免疫性肝炎患者，以及所患疾病很有可能因采用常规皮质类固醇疗法而恶化的患者（如糖尿病、肥胖、痤疮和骨质减少）。一项自身免疫性肝炎儿科患者的疗法比较研究显示，泼尼松联用硫唑嘌呤治疗和布地奈德联用硫唑嘌呤治疗的治疗反应和副作用无统计学意义上的显著差异。然而，一个值得注意的趋势是，虽然接受布地奈德治疗的患者组的副作用较小（体重增加），但是其疗效低于泼尼松组。[26]

对于无法耐受硫唑嘌呤的患者，可以考虑麦考酚酯和环孢素作为硫唑嘌呤的替代免疫抑制剂。[27]麦考酚酯会通过阻断肌苷单磷酸酶脱氢酶，抑制新生鸟嘌呤核苷酸的合成，这可对淋巴细胞活化施加选择性作用，并减少 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的增殖。一项系统性综述发现，与对硫唑嘌呤治疗无反应的患者相比，无法耐受硫唑嘌呤的患者接受麦考酚酯治疗的疗效更佳。[27]环孢素是由多孔木霉产生的一种免疫抑制环肽，多孔木霉可以藉由 IL-2 基因抑制 T 细胞功能。[28]有研究显示，环孢素可使自身免疫性肝炎患者的血清转氨酶水平正常化，并改善自身免疫性肝炎患者的组织学，无显著的需要停止治疗的不良反应。[29][30] 然而，由于高血压、肾功能不全、高脂血症、多毛症、机会性感染和恶性肿瘤的风险较高，高毒性限制了环孢素的应用。

维持治疗

应持续给予维持治疗，直到病情缓解、治疗失败、治疗反应不完全或药物毒性发生。[1]皮质类固醇可以单独使用，或联用免疫抑制剂（如硫唑嘌呤或巯嘌呤）。选择何种首选治疗方案的原因与初始治疗方案相同，且取决于并存症和药物不耐受的情况。长期免疫抑制疗法的可能并发症包括致肿瘤性和致畸性。

治疗终点

病情缓解与症状消失、血清转氨酶水平正常化、血清胆红素和 γ-球蛋白水平正常化、以及肝脏组织学正常化或改善至最低限度炎症（但无界面性肝炎）相关。[1]治疗终止前的指标正常化可使复发的相对风险度降低 2/3-10/11 倍，87% 的患者病情得以持续缓解，且相关数值在治疗停止前恢复正常。大约 65% 患者的病情会在治疗开始后的 18 个月内进入缓解期，80% 患者的病情会在 3 年内进入缓解期，从开始治疗到进入缓解期的平均持续时间是 22 个月。[1]成人患者的病情在 12 个月内缓解的病例较为罕见，且病情缓解的可能性会在 2 年后降低。[1]与临床和实验室检查改善相比，组织学改善会滞后 3-6 个月，这是重新进行肝脏活组织检查的重要考虑因素。[3]

在病情进入缓解期的患者中，20%-100% 的患者会复发，具体取决于停服药物前的组织学检查结果。[1]组织学表现正常的患者的复发率达到 20%，但是治疗终止时患有门管区肝炎的患者在 6 个月内的复发率达到 50%。[1]治疗期间进展为肝硬化的患者或者停服药物时患有界面性肝炎的患者通常会复发。[1]

13% 的患者因药物毒性而提前终止或更换常规疗法。[1]

复发的长期预防

停用药物后常见复发。至少复发过两次的成人患者，需要进行长期的低剂量皮质类固醇或硫唑嘌呤治疗，以防止症状进展，并使血清转氨酶水平维持在正常值的 5 倍以下。[1]低剂量泼尼松龙/泼尼松通常每月逐渐减少剂量，直到达到临床和生化指标保持稳定所需的最低剂量。[1]

在既往接受药物联用治疗方案的患者中，泼尼松龙/泼尼松的剂量首先减至可有效防止生化指标失稳的最低剂量。87% 的患者可以遵循该药物联用治疗方案进行治疗，每日服用 10mg 或以下剂量的皮质类固醇。[1]

无限期硫唑嘌呤治疗方案可在诱导缓解后，用硫唑嘌呤替代泼尼松龙/泼尼松。硫唑嘌呤的剂量增至 2mg/kg/日，随后泼尼松龙/泼尼松的剂量每月逐渐减少 2.5mg，直到完全停服药物。[1]87% 的成人患者可以遵循无限期硫唑嘌呤治疗方案进行治疗。主要优点是避免发生皮质类固醇相关性并发症，尤其是绝经后的女性。

在伴发血细胞减少症的病例中，可减少硫唑嘌呤的剂量，直至完全停药，但需要伴随着泼尼松/泼尼松龙的剂量逐步增加以抵消停药的影响。低剂量泼尼松龙/泼尼松单药治疗方案的主要优点是避免致肿瘤性和致畸性的理论风险，以及避免硫唑嘌呤引起的骨髓抑制。

治疗失败的管理

治疗失败被定义为，尽管严格遵循治疗方案进行治疗，但是临床、实验室和组织学特征均出现恶化。转氨酶水平至少升高 67% 通常被认为是治疗失败的征兆，同时也是黄疸、腹水或肝性脑病的患病体征。至少 9% 的成人患者和 5%-15% 的儿童患者会在遵循标准治疗方案进行治疗后，出现治疗失败的不幸结局。

治疗反应不完全被定义为未能在治疗 3 年后实现缓解，临床、实验室和组织学特征稍有改善或毫无改善，但是病情未恶化。大约 13% 的患者会面临治疗反应不完全的尴尬境地。[1]

管理治疗失败的标准方法是给予极大剂量的泼尼松龙/泼尼松治疗，或者泼尼松龙/泼尼松联用硫唑嘌呤治疗，且治疗时间至少持续 1 个月。[1]然后，泼尼松龙/泼尼松的剂量可在临床和实验室特征改善的每个月后减少 10mg，硫唑嘌呤的剂量可在临床和实验室特征改善的每个月后减少 50mg，直至达到常规维持治疗水平的药物剂量。

自身免疫性肝炎的非标准挽救治疗药物可能包括环孢素、他克莫司、麦考酚酯和西罗莫司。然而，仍需要进行更多的研究，以确定它们在自身免疫性肝炎治疗中起到的作用。此外，还有有限的证据表明，可以使用利妥昔单抗和英夫利昔单抗进行挽救治疗。[31]

失代偿性肝病

5% 的肝移植手术可归因于自身免疫性肝炎。皮质类固醇医学治疗是否会对自然病程产生影响，或者是否会减少肝移植手术需求，目前仍存在争议。然而，人们普遍认为，皮质类固醇用于重度自身免疫性肝炎治疗的临床试验，不应拖延转诊到移植中心的时间。[32]总体而言，肝移植是非常成功的，5 年存活率达到 80%-90％，移植后的生活质量良好。[33]

妊娠

由于长期免疫抑制疗法的可能的并发症包括致畸性，建议使用泼尼松龙/泼尼松单药治疗作为孕妇的首选治疗方案。[1]

一项针对炎症性肠病妊娠女性患者的回顾性分析显示，硫唑嘌呤和巯嘌呤似乎相对安全。[34]美国指南建议，妊娠女性应尽可能停用硫唑嘌呤；[1] 欧洲建议指出，正在服用硫唑嘌呤的妊娠女性可以继续使用该药。[35]

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