先天性肾上腺增生症

主要的病因为基因遗传。先天性肾上腺增生症是一种常染色体隐性遗传病，负责编码21-羟化酶，CYP21A2的基因位于第6号染色体短臂。到目前为止，已经描述了超过 100 个突变，包括基因的点突变、小缺失、小插入和复杂重排。[7]Stenson PD, Ball EV, Mort M, et al. Human Gene Mutation Database (HGMD): 2003 update. Hum Mutat. 2003;21:577-581.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12754702?tool=bestpractice.com已通过基因重排和点突变阵列分子遗传学研究确认了大约 95-98% 导致 21-羟化酶缺陷的突变。[8]Wilson RC, Wei JQ, Cheng KC, et al. Rapid deoxyribonucleic acid analysis by allele-specific polymerase chain reaction for detection of mutations in the steroid 21-hydroxylase gene. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:1635-1640.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7745011?tool=bestpractice.com根据激素和临床所定义的21-羟化酶缺陷CAH与显著基因型相关。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 两个同源基因图谱：CYP21A2（主效基因）和CYP21A1P（假基因）。在＞5.1kbDNA的距离，非关联碱基数＜90编号者为在负责21OHD的CYP21A2突变基因中常检测到的假基因碱基数。与NC21OHD相关突变以黑色正方形表示。（外显子1，7，8，和10）自 New M. 丰富的个人经验，经允许后复制图像：532 例妊娠中先天性肾上腺增生的产前诊断。《J Clin Endocrinol Metab》杂志。2001:86;5651-5657.版权所有 2011，美国内分泌学会 [Citation ends].

当一个病人携带两种严重的变异时，其可预测为经典型。根据常染色隐性遗传疾病所预计的那样，非经典型表型是由轻/轻或轻/重基因型所致。然而，根据基因型往往不能准确预测表型，这样的预测只有50%的一致性。[9]New MI, Abraham M, Gonzalez B, et al. Genotype-phenotype correlation in 1,507 families with congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:2611-2616.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3574953/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23359698?tool=bestpractice.com一项研究发现，基因型-表型一致性在失盐型 CAH 中为 90.5%，单纯性男性化型 CAH 为 85.1%，非经典型 CAH 为 97.8%。[10]Finkielstain GP, Chen W, Mehta SP, et al. Comprehensive genetic analysis of 182 unrelated families with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E161-E172.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20926536?tool=bestpractice.com

皮质醇的产生发生在肾上腺皮质束状带，并需要5步酶反应。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 肾上腺皮质类固醇合成途径由作者创建 [Citation ends].21羟化酶缺乏导致了皮质醇的合成不足，从而刺激促肾上腺激素分泌激素和ACTH分泌增多。高ACTH导致了肾上腺增生以及合成过多的雄激素（如4-雄烯二酮），此类激素并不需要21羟化酶来进行合成。在经典型及非经典型21羟化酶缺乏症中可见到不同程度的高雄激素症状，后者与酶缺陷的严重程度相关。

女性内部的生殖系统仍然正常,卵巢不合成抗苗勒氏管激素。产后的男性化症状包括快速生长，阴毛过早生长以及提前骨骺成熟导致继发性性早熟、早期骨骺愈合和成人期身材较矮。身材矮小可能是肾上腺雄激素升高导致骨骺提前成熟和过早愈合的共同结果。过度使用糖皮质激素治疗可导致生长抑制和身材矮小。[11]New MI, Dupont B, Grumbach K, et.al. Congenital adrenal. hyperplasia and related conditions. In: Stanbury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, et al., eds. The metabolic basis of inherited disease. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1983:973-1000.性腺障碍通常是由于过量的肾上腺雄激素抑制垂体促性腺激素,从而损害性腺的生长和功能。

当21-羟化酶缺乏症严重时,肾上腺醛固酮分泌不足从而影响远端肾小管对钠的重吸收,导致除了雄激素过剩之外盐流失以及皮质醇缺乏。

不同酶缺陷所致CAH的临床特点

21-羟化酶缺乏症[1]White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev. 2000;21:245-291.http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/edrv.21.3.0398http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10857554?tool=bestpractice.com

• 经典型CAH：失盐型

  • 疾病最严重的表现形式

  • 在经典型病例中约占75%

  • 在女性中可能会出现两性畸形

  • 其特点是糖皮质激素和盐皮质激素缺乏,导致危及生命的肾上腺危象和失盐性危象，在婴儿期早期即可出现呕吐和脱水。

• 经典型CAH：单纯男性化型

  • 中度酶缺陷

  • 在经典型病例中约占25%

  • 保留保钠功能

• 非经典型CAH

  • 轻度至中度的酶缺乏症

  • 表现出出生后的雄激素过多症的现象

  • 女性患者出生时没有男性化生殖器

  • 在儿童身上可能表现性早熟如腋毛、狐臭、阴毛、粉刺、提前长高及骨龄超前导致最终身高偏矮的现象。

  • 青春期和成年女性可能同时表现出月经量少、闭经、多囊卵巢综合症、粉刺、多毛症、脱发、不育症。

17-α-羟化酶缺陷症

• 高血压和低钾血症

• 女性的青春期延迟以及男性的男性化不显著。

• 未见失盐表现

3-β-羟基类固醇脱氢酶缺陷症

• 男性以及女性的两性生殖器

• 失盐（少见）

11-β-羟化酶缺陷症

• 高血压

• 雄激素过多症，导致女婴两性生殖器以及同时在男性以及女性中发生的肾上腺功能早现。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 两个同源基因图谱：CYP21A2（主效基因）和CYP21A1P（假基因）。在＞5.1kbDNA的距离，非关联碱基数＜90编号者为在负责21OHD的CYP21A2突变基因中常检测到的假基因碱基数。与NC21OHD相关突变以黑色正方形表示。（外显子1，7，8，和10）自 New M. 丰富的个人经验，经允许后复制图像：532 例妊娠中先天性肾上腺增生的产前诊断。《J Clin Endocrinol Metab》杂志。2001:86;5651-5657.版权所有 2011，美国内分泌学会 [Citation ends].

P450 氧化还原酶缺乏症

• 男性和女性中的两性生殖器畸变表现

• 异常盐丢失

• 可导致骨骼畸形（Antley-Bixler 综合征）。