BMJ Best Practice

病因学

  • 维生素 D 缺乏是西方国家骨软化症的首要病因，原因是中波紫外线照射不足和使用防晒霜导致皮肤中维生素 D3 的内源性生成量不足、膳食补充不足及/或小肠无法吸收足够的食源性维生素 D。随机对照试验数据显示，在英国，中波紫外线照射量是导致 25-羟基维生素 D 水平发生变化的首要原因。[11] 使用具有抗维生素 D 作用或导致维生素 D 代谢变化的药物可能会导致维生素 D抵抗。[12]

  • 在美国，维生素 D 和钙吸收不良是骨软化症的主要原因，伴有胃切除术和腹部疾病者占所有骨软化症病例数的 66%。在接受胃切除术的患者中，有高达 33% 的比例发生骨软化症。[13]近年来，与减重手术有关的维生素 D 和钙吸收不良也成了维生素 D 缺乏症及其导致的骨软化症的常见原因。[14][15][16][17]

  • 慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱 (CKD-MBD) 是一个全面性的术语，包括慢性肾衰竭患者的所有骨骼病理特征。终末期肾病患者出现骨骼疾病临床症状的比例不足 10%，但 X 光检查结果异常的比例大约为 35%，组织学检查异常的比例大约为 90%。[18]

  • ，与尿磷酸盐排泄增多有关的低磷血症是引起遗传性和获得性骨软化的重要原因。获得性间叶肿瘤可以引起肿瘤诱导性骨软化症，伴随成纤维细胞生长因子 FGF-23 导致的磷酸盐消耗。[19]低磷血症也是 X- 连锁低磷酸盐血性佝偻病、常染色体显性和隐性佝偻病、酒精滥用、控制欠佳的糖尿病、代谢性酸中毒和使用利尿剂的一项特征。

  • 骨软化症可能是近端肾小管性酸中毒（2 型）[20]以及遗传性和获得性 Fanconi 综合征的一项特征。

  • 第一代双磷酸盐、含铝的磷酸盐结合剂、长时间的全胃肠外营养或饮食中的氟化物都可能抑制骨的矿化作用。[2][21][22]

  • 以血清和骨中的组织非特异性碱性磷酸酶同功酶活性降低为特征的先天性代谢缺陷，与骨软化症的发展及严重的牙周疾病有关。[3]有多种遗传模式并表现为不同的疾病。诊断的依据是血液和尿中磷酸乙醇胺和焦磷酸盐水平升高。

  • 罹患囊性纤维化的患者普遍骨量偏低（包括骨软化），部分与营养不良有关，伴随维生素 D 和钙缺乏导致较高的骨折发生率。[23]

病理生理学

骨软化症是由骨矿化不全导致。这是由于一个或多个骨生成所需的必需因子缺乏的结果：即，矿化部位胞外正常的钙和磷酸浓度以及正常的 pH 值。[24]正常的矿化作用有赖于向骨骼提供足量钙和磷酸盐。维生素 D 通过其对胃肠道、肾、骨和甲状旁腺的作用维持钙和磷酸盐的稳态。维生素 D 通过饮食获取，也可以通过皮肤中的甾醇前体（7-脱氢胆甾醇）经中波紫外线光照产生。

相继发生的有代谢活性的维生素 D 需要维生素 D 的连续羟基化。羟基化首先发生在肝脏中，然后在肾脏，产生 1,25-二羟维生素 D。其中任何一个代谢过程中发生功能障碍都会导致成人骨软化症和继发性甲状旁腺功能亢进。

1,25-二羟维生素 D 能够保证小肠充分地吸收钙，是保持正常血钙必不可少的物质。如小肠不能充分地吸收钙，会导致血液中的钙离子水平下降和继发性甲状旁腺功能亢进。1,25-二羟维生素 D 水平偏低会使 1,25-二羟维生素 D 对甲状旁腺激素基因转录的抑制作用减弱，从而导致继发性甲状旁腺功能亢进。甲状旁腺素减少尿钙的排泄、增加肾小管磷酸盐的排出。因此，尽管骨中释放的磷酸盐增加，但血清磷酸盐的水平却在下降。骨量减少产生的原因是甲状旁腺素的间接作用，增加了破骨细胞的数量和活性，使骨的重吸收增强。

许多药物会干扰维生素 D 向 25-羟基维生素 D 和 1,25-二羟维生素 D 转化，导致钙稳态变化。肝细胞色素 P450 酶诱导的维生素 D 及其代谢产物分解增多，可能导致佝偻病或骨软化症。

慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱 (CKD-MBD) 患者的高磷血症直接导致低钙血症并降低肾脏中 1-α-羟化酶的活性。这反过来会减少活性的维生素 D 代谢产物，从而降低肠道吸收钙的能力。继而会发展成继发性甲状旁腺功能亢进。

分类

获得性或遗传性病因

获得性：

  • 营养缺乏：与食物摄取不足、营养吸收不良或中波紫外线照射不足有关的维生素 D、磷和钙缺乏

  • 药物所致：抗癫痫药会增加维生素 D 的分解、减少钙在肠内的吸收。[1]

  • 肾性骨营养不良，目前被称为慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱 (CKD-MBD)：伴有继发性甲状旁腺功能亢进、佝偻病、骨软化症和骨质疏松症的症状

  • 骨矿化的抑制因素：第一代双磷酸盐类药物和氟化物的毒性作用[2]

  • 肿瘤诱导：一种消耗肾脏磷酸盐的获得性副肿瘤综合征，类似于遗传性的低磷酸血性佝偻病。

遗传性：

  • 维生素 D 依赖性佝偻病（1、2 型；缺钙性佝偻病）

  • 低磷酸酯酶症：一种先天性代谢病，特征是非组织特异性（骨/肝/肾）的碱性磷酸酶同功酶活性降低，与骨软化症的发展及严重的牙周病相关。[3]

  • 低磷酸血性佝偻病： X-连锁低磷酸盐血性佝偻病（遗传性佝偻病最常见的形式）、常染色体显性低磷酸血性佝偻病 (ADHR)、常染色体隐性低磷酸血性佝偻病 (ARHR) 以及伴高钙尿的低磷酸血性佝偻病 (HHRH)。

遗传性和获得性：

  • Fanconi 综合征和肾小管酸中毒：近端肾小管对磷、葡萄糖和氨基酸的重吸收减少，伴随碳酸氢盐消耗（2 型肾小管性酸中毒）。替诺福韦，一种常见的 HIV 治疗药物，可引起 Fanconi 综合征。[4]此外还描述了丙戊酸钠诱导的 Fanconi 综合征。[5]

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