BMJ Best Practice

病因学

β珠蛋白基因位于第 11 号染色体。其基因表达受到上游基因座控制区 (LCR) 调控。[11]该基因或其调控元件中的许多变异均可导致基因转录启动和终止存在缺陷，出现异常的 RNA 剪切或断裂、替换和移码。这就会导致β珠蛋白肽链的产生减少或缺失，从而导致β地中海贫血综合征。[12]β-0 突变（完全不产生β球蛋白）通常为无义、移码或剪接突变，而β-+ 突变（产生部分β珠蛋白）通常在启动子区域内，或为剪切缺陷。特殊突变与种族有一定关联性，世界不同地区流行的突变基因簇不同。绝大部分β地中海贫血的遗传方式符合常染色体隐性遗传模式，杂合子个体具有特质表现，而纯合子或双重杂合子个体则表现为重型或中间型β-地中海贫血。已经描述有某些可导致中间表型的显性遗传突变。[13]隐性携带者是一种独特表型，在这种表型中，血液学参数（包括血红蛋白分析）正常。已经发现了与该表型有关的特殊基因突变。α-基因突变的连锁遗传和持续产生的胎儿型血红蛋白可恢复珠蛋白平衡，并导致出现较轻的症状。[14]

病理生理学

β地中海贫血的病理生理学基础是无效红细胞生成综合征。临床表现通常只能在胎儿型血红蛋白（2 条α和 2 条γ珠蛋白链构成的四聚体）正常转变为成年型血红蛋白（2 条α和 2 条β珠蛋白链构成的四聚体）后珠能见到，因为缺陷出现在β珠蛋白基因上。当β球蛋白肽链的产量不足或缺乏时，α和β链之间不平衡，导致过多的α链在红细胞前体细胞和正在成熟的红细胞中沉淀下来，从而导致细胞膜受损，细胞发生崩解。这些细胞不能存活是导致无效红细胞生成综合征的原因，从而导致贫血和红细胞代偿性增生。颅骨中的骨骼变化（包括头盖骨、鼻窦腔和椎骨体）是由于红系过度增生所致。后者也可导致肝脏和脾脏中出现髓外造血，导致这些器官肿大。

对于重型β-地中海贫血，存在完全或几乎完全没有β珠蛋白的情况，导致输血依赖性的重型贫血。当珠蛋白轻度减少时，某些患者可出现症状较轻的贫血（中间型β-地中海贫血），杂合子个体（β地中海贫血特质）具有轻度贫血，同时伴有正常基因的代偿性过度表达。α、β、Δ、γ球蛋白基因变异可导致疾病的严重程度改变，并通常会导致中间表型。无效红细胞生成综合征和（较低程度的）贫血可导致肝杀菌肽的表达水平下调，同时肠道的铁吸收率提高。[15]这一点在中间型β-地中海贫血中更明显。[16]在重症β地中海贫血中，定期进行输血治疗可将无效红细胞生成综合征抑制至一定程度。但是，在重症β地中海贫血中，来自输注的红细胞的铁会发生蓄积，从而导致组织毒性。最初，过多的铁隐藏在单核巨噬细胞系统的细胞中，但是，由于持续累积，更多的铁沉积在肝脏、心脏、胰脏和其他内分泌器官中，导致细胞损伤。如不加以治疗，则会出现肝硬化、糖尿病和其他疾病；死亡通常由心力衰竭导致。

分类

基因型分类

  • 杂合型β地中海贫血（β地中海贫血特质）

  • 纯合型β地中海贫血

基因突变可能在于β珠蛋白本身，也可能位于基因的启动子的 5’末端。导致基因完全不表达的基因突变称为β-0 突变。启动子中的某些突变可导致基因部分表达，从而产生一些正常β珠蛋白。这些突变称为β-+ 突变，这通常是中间表型的遗传基础。

表型分类

  • 隐性携带者：完全没有临床症状，并具有正常的血液学参数。[1][2]

  • 轻度β-地中海贫血（通常称为β地中海贫血特质）：通常不出现症状；当存在阳性家族史时或在轻度贫血过程中，可根据筛查结果进行诊断；轻度小红细胞性贫血通常会被误诊为缺铁性贫血。

  • 中间型β-地中海贫血：其临床表现通常与重型β-地中海贫血相似，但常常在幼儿期或更大儿童期诊断；症状通常不太明显，同时病程通常也更加隐匿。

  • 重型β-地中海贫血（也称为 Cooley 贫血）：完全缺乏血红蛋白 A；通常在数月龄时即出现进行性的苍白和腹胀；围产史通常正常，婴儿可表现出面色苍白、可能伴有喂养不良和活动减少；在表现出临床症状时，通常有肝脾肿大和骨骼畸形等，最常见的是颅骨畸形（前额和顶骨隆起、花栗鼠面容）。

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