BMJ Best Practice

儿童脓毒症

治疗步骤

儿童脓毒症的管理首先需要做到快速识别。儿童死亡综述表明，通常存在未能识别重症脓毒症和脓毒性休克的情况，并且在第一次联系医疗保健服务机构时存在治疗延迟或不当。[77][78] 因此，对父母和社区医护人员进行教育，使其能够识别脓毒症的早期体征非常重要。

标准的 ABC（气道、呼吸、循环）方法结合及早施以抗生素和液体复苏，是管理脓毒症和脓毒性休克儿童的关键所在。[53][79]

儿科脓毒症前6步复苏计划

一些研究还证明了程序性治疗和集束治疗对儿科脓毒症患者的重要性，尤其是在了解当地医疗保健系统的细微差别之后进行设计和执行时。[80][81][82][83][84]“儿科脓毒症 6 步管理方案”是集束化治疗的一种示例，旨在通过快速使用 6 步干预措施来促进迅速处理脓毒症。

应在疑似脓毒症病情出现后 1 小时内进行以下 6 项干预：[53]

应提供补氧。
应在出现病情后的 5 分钟内建立静脉通路或骨内 (IO) 通路，并进行血液检查，包括血培养、血糖（应治疗低血糖）以及动脉、毛细血管或静脉血气。还应进行全血细胞计数 (FBC)、血清乳酸和 CRP 检查，作为基线评估。
应根据当地政策，经静脉或骨内通路给予广谱抗生素治疗。
应考虑液体复苏。其目标是恢复正常的循环血量和生理学参数。应在 5 分钟期间给予等渗溶液 (20 mL/kg)，并根据具体情况逐渐调整，必要时重复给予。应谨慎避免液体过剩，方法是定期检查患者（例如，检查肺捻发音和肝肿大）。
应及早邀请和咨询有经验的资深临床医生或专家。
如果在给予≥ 40 mL/kg 液体后生理参数仍未恢复正常，则应及早考虑使用作用于血管的正性肌力药物进行支持。值得注意的是，可经外周静脉或骨内通路给予肾上腺素或多巴胺。

气道和呼吸系统支持

应根据儿科高级生命支持和复苏流程来管理气道和呼吸。

应始终维持患者的气道；并非所有脓毒症或脓毒性休克患者都需要气管插管和机械通气。如果患者需要呼吸支持，或者对于意识水平下降的患者，建议使用气管插管。对于有心血管功能受损的患者，机械通气可通过减少呼吸做功以及对左心室功能的积极作用来减轻心脏负荷。[85]在为了实施气管插管而行诱导麻醉期间，临床医师应准备好处理可能出现的心血管衰竭和/或心脏停搏。诱导麻醉期间，应考虑同时进行液体复苏和给予正性肌力药物。建议对心血管情况相对稳定的患者使用麻醉剂（例如，氯胺酮和阿托品）。[79]由于存在肾上腺抑制的顾虑，所以目前不建议对脓毒性休克患儿使用依托咪酯进行麻醉。[86]

在心血管不稳定或休克时，应给予辅助供氧，最初以高浓度供氧。[79] 最好应通过带储气袋的面罩来供氧，或者对于新生儿，可通过头罩来供氧。然后，应根据脉搏血氧测定的结果来调节氧浓度，其目的是在患者血流动力学稳定后将氧饱和度保持在 94% 以上。对于怀疑患有先天性心脏病的早产儿或新儿，应谨慎使用。

初始液体复苏

在发生脓毒症时，毛细血管渗漏会引发血管内大量体液丢失，并且可能持续数日。液体复苏旨在恢复患者的正常心率、血压和毛细血管再充盈时间。[79]

液体的选择仍是个有争议的话题，但如果液体等渗，则并不那么重要。晶体溶液如氯化钠 (0.9%) 或平衡盐溶液（例如 Plasma-Lyte®、哈特曼氏溶液或乳酸林格氏液）较为常用且合适；此外也可以使用白蛋白（4% 至 5%）。在患脓毒症的儿童中使用胶体液进行复苏可能存在理论优势；但是，在成人复苏中并不赞成使用胶体液，[87] 目前证据不充分，无法推荐或反对儿童使用胶体液。[88][89][90] [ ]对于液体难治性休克，应及早考虑使用作用血管的正性肌力药物进行支持。

应按 20 mL/kg 的剂量快速推注液体，必要时重复进行。如果存在容量超负荷的体征（即，呼吸做功增加、肺部捻发音、肝肿大、奔马律），则不应给予液体。应在每次液体推注前进行临床评估，以查找有无液体反应性和容量超负荷的体征。由于液体分布不均，患有脓毒性休克的儿童在入院后最初 24 小时内接受＞100 mL/kg 的液体复苏并不少见。对于液体复苏难治性休克，还应及早考虑使用作用于血管活性的正性肌力药物进行支持。

液体保持的需求量要根据临床状况而变，并应根据每个儿童的需要进行评估和定制。以下方程用于计算液体需求：

（10 kg以内的体重，4 mL/kg）+（11~20 kg 部分体重，2 mL/kg）+（超过 20 kg 部分体重，1 mL/kg）= 每小时输液量。

例如，要为 23 kg 重的儿童计算每小时的液体保持比率：

(4 mL x 10 kg) + (2 mL x 10 kg) + (1 mL x 3 kg) = 每小时输液量
40 mL + 20 mL + 3 mL = 63 mL/h。

使用该方程式计算液体需求量经常会出现高估的情况。通常建议将液体量限制在根据方程式所计算数值的 60%-80%，因为患有脓毒症的儿童经常会因存在抗利尿激素分泌异常综合征而出现水潴留。与此不同，如果儿童严重发热，则不显性失水量可能会增加。

在定期对水合状态、液体平衡、肾功能和血清电解质水平进行正式检查的同时检查液体十分重要。

英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 已发布了脓毒症的指南，[44] 以及关于住院儿童和婴儿静脉补液的指导。[91] NICE 脓毒症指南建议患者年龄、危险因素情况和乳酸的检测应指导液体复苏。[44]

抗生素治疗

及早施以抗生素能拯救生命。一项在成人中开展的研究表明，在脓毒性休克情况下，每延迟使用抗生素一小时，相关死亡率就会上升 7.6%。[92]目前在儿童中开展的类似研究较少；然而，强有力的证据表明，在儿童中及早给予抗生素治疗也可挽救生命。在一项关于 80 名患儿的回顾性研究中，据观察，入院后 1 小时内即接受抗生素治疗的患者在入院后最初 24 小时内血清乳酸和 C 反应蛋白水平显著降低。[93] 另一项关于 130 名脓毒症或脓毒性休克患儿的回顾性研究报告，在儿童重症监护病房内，如果从发现脓毒症到接受抗生素治疗的时间超过 3 小时，则患儿的死亡率比值比上升（3.92，校正疾病严重程度后为 4.84）[94]

抗生素的选择较为复杂，应根据临床综合征、基础疾病、药物过敏或不耐受情况以及当地的病原菌敏感性等因素做出选择。应使用广谱抗生素开始治疗，这些抗生素应该覆盖相应年龄组人群和地理区域常见的病原体。当确定致病性病原体后，应将其更改为合适的窄谱抗生素。

每日检查抗生素治疗的临床效果，并在恰当时给予降级治疗，是一种良好的做法。在大多数单纯性感染时，5-7 天的静脉用抗生素疗程是足够的。对于顽固性或弥漫性感染，或者免疫功能受损患者的感染，可能需要延长抗生素疗程。

新生儿早发型脓毒症的抗生素治疗

新生儿早发型脓毒症 (EOS) 被定义为通常在出生后最初的 72 小时内发作的新生儿脓毒症。[23]

抗生素治疗方案应覆盖 B 族链球菌 (GBS) 和革兰阴性杆菌。英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 推荐了一种合适的经验性抗生素疗法示例：苄青霉素加用庆大霉素。[95]氨苄西林加用庆大霉素或头孢噻肟是另一种示例。

新生儿迟发型脓毒症的抗生素治疗

新生儿迟发型脓毒症 (LOS) 的定义为通常在出生72 小时后至 1 个月发作的新生儿脓毒症。[26]

致病微生物与 EOS 的不同，并且在不同机构之间存在很大差异。在发达国家/地区，凝固酶阴性葡萄球菌是主要病因，其次是 GBS 和革兰阴性细菌。

针对致病微生物的治疗选项包括：

凝固酶阴性葡萄球菌：万古霉素
B 族链球菌 (GBS）、大肠杆菌、肠球菌：头孢噻肟或哌拉西林/他唑巴坦
革兰阴性细菌（例如，克雷伯菌）：庆大霉素
假单胞菌：头孢他啶或哌拉西林/他唑巴坦
单核细胞增生李斯特菌：氨苄西林
厌氧菌（例如，坏死性小肠结肠炎中）：甲硝唑或克林霉素

合适的经验性抗生素疗法示例包括氨苄西林加用庆大霉素或头孢噻肟，或者万古霉素加用庆大霉素或头孢噻肟。如果怀疑感染假单胞菌，则可在经验性疗法基础上加用头孢他啶或哌拉西林/他唑巴坦。可在经验性疗法基础上加用甲硝唑或克林霉素，以覆盖厌氧菌/坏死性小肠结肠炎。

婴儿和年幼儿童的抗生素治疗

经验性抗生素治疗方案应覆盖最常见的流行性微生物（例如，葡萄球菌、链球菌、脑膜炎奈瑟氏菌以及流感嗜血杆菌）。对于社区获得性感染，第三代头孢菌素（例如，头孢噻肟、头孢曲松）是合适的一线选择。对于医源性感染，可使用超广谱青霉素（例如，哌拉西林/他唑巴坦）或者碳青霉烯类抗生素（例如，美罗培南）。应依据病例特定因素考虑扩大此覆盖范围（例如使用庆大霉素、环丙沙星或万古霉素）。[96]

美罗培南可广谱覆盖革兰阳性和革兰阴性细菌（包括假单胞菌）。环丙沙星和哌拉西林/他唑巴坦也可覆盖革兰阴性细菌。[96]建议使用万古霉素以覆盖血管导管相关的凝固酶阴性葡萄球菌和/或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)。此外，还建议对中性粒细胞减少患者使用该药来治疗静脉通路相关性脓毒症。[97]替考拉宁也可用于该指征。应使用克林霉素治疗有毒物质引发的中毒性休克综合征伴难治性低血压。[98]

在中性粒细胞减少的患者中，哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南被视为一线治疗药物。NICE 指南支持将哌拉西林/他唑巴坦用作一线药物，并且在临床恶化（例如休克）时升级为使用碳青霉烯类抗生素（例如美罗培南）。[97]

及早咨询专科医生

应尽早咨询有经验的资深临床医师或专科医师，并请他们参与治疗。一篇关于英国儿童死亡的综述指出，大多数反复出现并且可避免的重要致死因素是，未能识别和/或未能注意到提示病情严重程度的病史或临床体征。[77][78]这在患儿（并且通常是发热）第一次与医疗保健服务机构联系时最为常见。在许多情况下，这将导致转诊或治疗的严重延迟。

正性肌力药和升压药治疗

如果液体复苏后心血管仍不稳定，则应使用升压药或正性肌力药物。研究表明，在液体难治性休克时及早使用血管活性药-正性肌力药物能够改善结局。[79][99] 一项针对 120 名液体难治性脓毒性休克儿童的单中心双盲随机对照研究表明，与使用多巴胺相比，当开始外周静脉或 IO 肾上腺素治疗时，出现生存获益（比值比为 6.49；95% CI 1.1-37.8）。[100]

在建立中央导管通路前，可通过外周静脉通路给予低浓度的血管活性药-正性肌力药物（例如，肾上腺素、多巴胺），以免延迟治疗。如果静脉通路不可用，则骨内通路可作为备选方案。[79]

在冷休克（定义为低心输出量伴高全身性血管阻力，或者低心输出量伴低全身性血管阻力）中，应给予以下治疗：[79]

应逐渐调整液体剂量，并给予肾上腺素（或者如果肾上腺素不可用，可给予多巴胺）
如果血压仍然很低，请考虑给予去甲肾上腺素
如果血压正常，但是中心静脉氧饱和度 (ScvO₂) 仍然＜70%，应考虑使用多巴酚丁胺、依诺昔酮 (enoximone)、左西孟旦或米力农联合补液。

在热休克（定义为高心输出量伴低全身血管阻力）中，应给予以下治疗：

应逐渐调整液体剂量，并给予去甲肾上腺素（如果去甲肾上腺素不可用，可给予多巴胺）
如果仍然存在低血压，应考虑给予血管加压素、特利加压素或血管紧张素 II。如果心脏指数降至 3.3 L/分/m² 以下，则加用肾上腺素、多巴酚丁胺、依诺昔酮或左西孟旦。

应监测整个过程中的心排血量。

如果患者对最初有效的升压药或正性肌力药物变得无反应，则需要重新评估。可能需要使用其他的升压药或正性肌力药物，或者使用它们的替代药物。

体温管理

体温管理对脓毒症患者非常重要。应保持体温正常（即 36.5°C-37.5°C [97.5°F-99.5°F]）。可能需要外部热源。相反，无论任何年龄的患者，体温过高都会增加新陈代谢需求，因此应予以避免。

源头控制

当存在局部感染源，用抗生素单独治疗可能无法治愈时，应考虑实施物理措施来去除感染源。[44] 虽然实用性可能因感染源不同而异，但是不同年龄组的源头控制原则相同。应寻求专家的协助。

源头控制的示例包括：

切开和引流脓肿或感染积液
受感染软组织清创
受感染异物移除
当尿道发作脓毒症时移除尿道导管
当出现中央导管相关性血流感染时移除经皮长导管或中央导管
当出现坏死性小肠结肠炎时施行剖腹手术和缺血性肠道切除术（或损伤控制手术）。

心输出量监测和目标

美国危重症医学学院 (ACCM) 指南建议后续重症监护治疗应以心排血量或心脏指数目标为导向。[79]

以往历史性研究将 ScvO₂ 作为心排血量和耗氧量的一个复合替代指标。对通过中央静脉留置导管从上腔静脉 (SVC) 取得的血样进行血气分析，可测得 ScvO₂。目标心脏指数为 3.3-6.0 L/分/m²，目标 SVC 血流量为＞40 mL/kg/分。

在一项研究中，51 名儿童和青少年按 ACCM-儿科高级生命支持 (PALS) 指南接受治疗，ScvO₂ 目标不低于 70%，而另外 51 名患者按 ACCM-PALS 指南接受治疗，但无 ScvO₂ 目标，发现前一组患者有生存获益。[101] 不低于 70% 的 ScvO₂ 目标使得患者在入院后最初 6 小时内接受更大量的液体复苏、输血量以及血管活性药-正性肌力药物支持。

最近，几项研究对有创监测的使用产生了怀疑。在 ProMISe、[102] ProCESS[103] 和 ARISE 试验中，[104] 与标准治疗相比，对患脓毒性休克的成人患者使用早期针对目标的治疗没有明显的生存效益。重要的是，在这些研究中，无论是早期目标导向治疗还是标准治疗方式均接受了相似的补液量。

虽然经常难以在重症监护病房外实施有创血流动力监测，但是许多学者主张，在未测定 ScvO₂ 的情况下，及早积极使用补液与血管活性药-正性肌力药是成功管理重症脓毒症和脓毒性休克的关键所在。

其他心输出量监测方法包括：

经食管多普勒超声
超声心排血量监测
脉搏指数连续心输出量监测
股动脉热稀释漂浮导管
SVC 血流量的多普勒超声心动图可用于测量低出生体重或足月新生婴儿的心输出量。

抗真菌和抗病毒治疗

在接受抗生素治疗时进行抗真菌预防的实践因机构而异。可向新生儿施以口服制霉菌素以预防念珠菌病。[105]

极低出生体重婴儿（即，＜1500 g）和免疫力受损的各年龄段儿童都面临原发性侵袭性真菌感染或继发性真菌感染的特别风险，因为在抗生素治疗期间，表面定植的菌群会改变。[106] 如果怀疑或确认患有侵袭性真菌感染，则患者可能需要使用静脉内氟康唑或脂质体两性霉素 B 进行长期治疗。如果极低出生体重的婴儿和免疫力受损的患者疑似患有脓毒症，则除按经验使用抗生素外，还应施以抗真菌治疗。[106]

对于重症脓毒症患者，或者当患者病史或检查提示存在该病时，应考虑覆盖单纯疱疹病毒（例如，阿昔洛韦）的药物。在由存在活动性感染的母亲生产时，新生儿可能会获得单纯疱疹病毒 1 型 (HSV-1) 感染。先天性 HSV-1 感染可能严重且具有毁灭性危害；因此，对于 EOS 患者，应在获取检查结果前就开始治疗。[107]

输血

血红蛋白是组织供氧的关键所在，因此在血液动力不稳（心输出量欠佳，平均动脉压偏低）伴供氧受损的脓毒症患儿的总体管理上，输血非常重要。对这些患者，建议血红蛋白浓度应保持在 10 g/dL（接近 0.3 的红细胞压积）以上。

休克消退后，可能采用较低的输血阈值较为合适。一项儿科重症监护室的输血要求 (TRIPICU) 试验的亚组分析对于患血流动力学稳定型脓毒症的儿童进行了研究，结果表明在死亡率、住院时间或进行性器官衰竭方面，限制性和开放性输血阈值（依次为血红蛋白＜7 g/dL 对比＜9.5 g/dL）之间没有发现显著差异。[108] 但是，限制性组中会稍多一些的临时治疗方案中止和输血。脓毒性休克的输血要求 (TRISS) 试验表明，对于成人脓毒性休克患者，在 90 天死亡率、生命维持时间和不良事件方面，输血阈值（＜7 g/dL 和＜9 g/dL）之间没有发现显著差异。[109] 对于血流动力学不稳定患儿，目前尚缺乏有关限制性输血阈值安全性的信息，尤其是在脓毒性休克患儿中，而 ACCM 目前建议输血目标为 10 g/dL，以达到供氧充足（ScvO₂≥70%）的体征。[79]

皮质类固醇

在重症脓毒症和脓毒性休克中使用皮质类固醇的证据往往相互矛盾。[110] 拯救脓毒症运动指南不建议对重症脓毒症成人患者常规使用氢化可的松，但是对于液体难治性和正性肌力药耐药性脓毒性休克，推荐将该药作为一种选择。在儿童中，尚无足够证据支持将氢化可的松用于治疗合并疑似或经证实绝对肾上腺功能不全的液体难治性和正性肌力药耐药性休克。[98][111]

特别注意事项：新生儿脓毒性休克

在早产新生儿或新生儿中，很难鉴别其他类型的休克与脓毒性休克。对于任何表现出心源性休克体征（例如，灌注欠佳、发绀、心脏杂音、肝肿大、脉量异常以及上下肢之间的肢压差异常）的新生儿，应在专家指导下进行前列腺素（即前列地尔）输注，直至可以排除动脉导管依赖性心脏病变。超过一定剂量的前列地尔可导致呼吸暂停。在某些国家/地区，使用地诺前列酮来维持导管通畅。

在新生儿中，与中央静脉和周围动脉通路相比，可优先考虑脐静脉和动脉通路。

可用于这些患者的血管活性和正性肌力药物包括多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素。

未证实的疗法

静脉内免疫球蛋白 (IVIG)：

某些医生建议用其治疗葡萄球菌或链球菌内毒素介导的疾病，尤其是在已诊断出中毒性休克综合征后。[112] 一项 Cochrane 综述表明，IVIG 对疑似或经证实的新生儿脓毒症的结果没有影响。[113] 另一项 Cochrane 评价指出，在用于治疗脓毒症婴儿时，标准和富含免疫球蛋白 M 的多克隆免疫球蛋白或标准多克隆 IVIG 并未带来生存获益。[114] 在此综述中，某些研究表明 IVIG 能够降低死亡率，但是在低风险偏倚试验中未能重现。两项综述均包含了大型国际新生儿免疫疗法研究 (INIS) 试验的发现，即 IVIG 在治疗新生儿脓毒症方面无有利影响。[115] 没有足够的证据支持在脓毒症管理中使用 IVIG。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)：

可纠正中性粒细胞减少，但是尚无证据证明 GM-CSF 在生存或短期结果方面具有任何有益效应，因此目前不建议使用。[116][117] 试验主要在足月新生儿和早产新生儿中进行。

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