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病因学

脓毒症是人体对感染的全身性反应。因此，主要病因为感染病原体和宿主反应。虽然任何感染均可诱发脓毒症，但最常见的病因为细菌、病毒或真菌。病原体类型因许多宿主因素（包括年龄、共病和地理位置）不同而异。下文按患者群体列出了典型/重要的病原体。[14][19][20][21][22]

新生儿早发型脓毒症 (EOS)：

  • 定义为在出生后 72 小时内发生的新生儿脓毒症。[23]

  • B 族链球菌和革兰阴性杆菌（尤其是大肠杆菌）是 EOS 最常见的致病性病原体。[24]

  • 金黄色葡萄球菌与凝固酶阴性葡萄球菌、流感嗜血杆菌以及肠球菌构成 EOS 的大部分其余细菌性病因。

  • 单核细胞增生李斯特菌是一种罕见的感染，但是孕妇及其胎儿往往更容易发生该菌感染。[25] 它可能导致 EOS 或新生儿迟发型脓毒症。

新生儿迟发型脓毒症 (LOS)：

  • 定义为在出生后 72 小时至 1 个月后发作的新生儿脓毒症。[26]

  • 凝固酶阴性葡萄球菌是现今最为常见的 LOS 病因，因为住院的新生儿患者中血管内插管相关性感染的发病率较高。

  • 还可能由引发 EOS 的相同病原体导致。

婴儿和年幼儿童：

  • 肺炎链球菌是导致儿童期侵袭性细菌感染的一种主要病因

  • 脑膜炎奈瑟菌感染的年龄分布呈双峰分布，影响幼儿和青少年。疫苗接种后发生感染少见

  • 金黄色葡萄球菌和 A 族链球菌均可能导致既往身体健康的儿童发生重症脓毒症

  • 乙型流感嗜血杆菌是世界范围内一种重要的脓毒症病因，但是在发达国家/地区因推行疫苗接种而少见

  • 虽然百日咳博德特菌少见，但在接种基础疫苗之前可引起年幼婴儿发生严重疾病。

  • 在资源匮乏地区，有关特定感染微生物的数据较为少见，但是腹泻和肺炎是最为常见的感染（和死因）。[4]革兰染色的链球菌属细菌的显微照片[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 革兰染色的链球菌属细菌的显微照片图片由美国疾病预防控制中心公共卫生图像库提供 [Citation ends].

住院的婴儿和儿童：

  • 医源性感染的病因将取决于当地细菌的流行病学

  • 凝固酶阴性葡萄球菌通常与血管导管感染相关

  • 与在美国相比，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌在英国较不常见

  • 革兰阴性微生物，例如铜绿假单胞菌、克氏杆菌属、大肠杆菌和不动杆菌属。

无脾或功能性无脾：

  • 沙门菌脓毒症，包括见于镰状细胞病患者的沙门菌骨髓炎

  • 其他被囊微生物，例如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌。

蚊媒和其他热带疾病：

  • 疟疾（恶性疟原虫）、登革热病毒和类鼻疽伯克霍尔德菌（类鼻疽）是疫区重症脓毒症的重要病因。

其他微生物：

  • 在儿童中，真菌（例如，念珠菌属、曲霉菌属）和病毒（例如，流感病毒、呼吸合胞病毒、人类偏肺病毒、水痘和单纯疱疹病毒）病原体导致高达 5.3% 和 2.9% 的重症脓毒症病例。[15]

病理生理学

宿主对感染的正常反应是个炎性过程，旨在使感染局部化并加以控制。 当天然免疫细胞（例如巨噬细胞）识别入侵的病原体，将触发炎性反应。 例如，在天然免疫细胞上的受体会识别革兰氏阴性菌的脂多糖。 在与这些部位结合后，免疫细胞经激活会分泌负责将多形核细胞聚集到感染部位的促炎细胞因子。 这些多形核细胞会释放促炎细胞因子，导致血管扩张和血管通透性增高（毛细血管渗漏）。 在正常宿主反应中，这个促炎反应会受到同时出现的抗炎反应的调控和局部化。 如果这个正常促炎宿主反应超过其通常的体内平衡约束而成为泛化的过程，导致在远离感染源处感染，则会发生脓毒。

虽然该模式的脓毒症直观，但是新出现的研究结果表明这可能过于简单化，在病理生理学方面所包含的流程有内皮功能失调、细胞死亡、生物能量紊乱和免疫麻痹。

内皮功能障碍：

  • 内皮是整个心血管系统的衬里，负责各类生理学反应（例如，血管张力控制和凝血功能调节），以保持合适的血流和器官供氧。 内皮功能的中断和失常加剧了许多脓毒症的心血管表现。 在脓毒症期间，炎性细胞因子和效应细胞（例如，中性粒细胞）会紧密接触内皮并与其互动，由此经激活的内皮随后会执行许多系统性效应。 这些变化包括泛发性毛细血管渗漏（即，毛细血管通透性升高），转而导致组织水肿和循环血量降低。 这可能导致或加重休克（因血容量低）和器官功能障碍。 内皮负责释放一氧化氮，这是一种血管舒张剂。 在正常健康状况中，一氧化氮的功能是根据需要的变化来调节局部血流。 在脓毒症中，受损的已激活内皮可能会系统性地释放大量一氧化氮，导致泛发性血管扩张和血管阻力降低。[27] 脓毒症期间，由于已激活的内皮会激活凝血途径，因此凝血情况经常会紊乱。 典型情况是弥散性血管内凝血，即血小板消耗和凝固时间延长。 临床表现是因血管内凝固和出血而造成同时存在多种缺血性器官功能障碍。

  • 除脓毒症的微循环效应对血循环造成的影响外，循环介体对心脏造成的直接影响还可能降低心肌性能，促使心输出量降低和休克。[28]

细胞死亡：

  • 脓毒症细胞死亡的确切性质仍是个在持续开展研究的领域并且仍需要进一步界定。 广泛而言，脓毒症细胞死亡是坏死合并凋亡所引发的。 这些机制的各个方面对脓毒症细胞死亡的确切影响仍有争论。[29]

  • 脓毒症中凋亡作用是目前的研究中令人特别关注的领域。 在许多脓毒症细胞类型中存在细胞凋亡机制偏差的描述。 天然免疫细胞（例如，中性粒细胞和巨噬细胞）的凋亡延迟可能导致促炎反应的消退延迟。 与此相反，在脓毒患者中存在淋巴细胞凋亡率增高的描述，这可能导致获得性免疫抑制。[29]

生物能量紊乱：

  • 脓毒症器官衰竭并不能完全归因于上述循环效应。 脓毒性休克的另一特性是细胞耗氧量降低导致泛发性生物能量衰竭。 这可能是炎症介质（例如一氧化氮）直接抑制了线粒体功能（即呼吸）的结果。[30]

  • 该反应的起源不明，但是一直有人提出脓毒症中的线粒体功能障碍及其造成的能量障碍是一种适应性反应。[31]

免疫麻痹：

  • 除全身性促炎反应外，脓毒症宿主反应还包括伴有抗炎反应。 这称为代偿性抗炎反应综合征。[32]

  • 该反应的演进来源可能是一种用以约束和控制促炎反应的反调节或适应性的反应。[33]

  • 代偿性抗炎反应综合征的推定效应是对宿主免疫系统的调节（称作免疫麻痹），这可能使宿主更易受到继发感染的影响。[34][35]

数据表明在患者的宿主反应中存在显著的异质性。 该异质性应用于促炎和抗炎过程的平衡以及体液和细胞变化的性质。[36]

分类

国际儿科脓毒症定义会议[5]

以下标准化定义最初由国际儿科脓毒症共识研讨会制定，以便规范大型多中心研究的纳入标准。应注意到，在诊疗路径中，脓毒症的临床诊断必须早于分类允许的时间。

感染：

  • 任何病原体引发的可疑或明确感染。

全身性炎症反应综合征 (SIRS)：

  • SIRS的表现，指具有2项或2项以上的下述临床表现（其中一项标准必须包括体温或白细胞计数异常）

    • 体核温度异常（＜36°C 或＞38.5°C [＜97°F 或＞101°F]）

    • 心率异常（大于该年龄正常值 2 个标准差，或者对于＜1 岁的儿童，低于 10 个百分位值）

    • 呼吸频率增快（大于该年龄的正常值 2 个标准差，或需要机械通气来治疗的急性肺疾病）

    • 在循环血液中白细胞计数异常（高于或低于该年龄的正常范围，或者不成熟白细胞数＞10%）。

脓毒症：

  • 感染引起的全身性炎症反应综合征。

重症脓毒症：

  • 脓毒症并发有心血管功能不全、急性呼吸窘迫综合征或者 2 个及以上器官系统功能不全。

脓毒性休克：

  • 在 1 小时至少 40 mL/kg 的液体复苏后，持续出现脓毒症伴心血管功能不全。

难治性脓毒性休克：

  • 液体难治性的脓毒性休克：在 60 mL/kg 及以上的液体复苏后持续休克

  • 儿茶酚胺抵抗性脓毒性休克：即使给予儿茶酚胺（即多巴胺和/或肾上腺素或去甲肾上腺素）输注，也持续休克。

器官功能障碍定义[5]

根据国际儿科脓毒症共识指南，标准化的器官功能障碍标准（即心血管、呼吸、神经、血液、肾脏和肝功能不全）的定义如下。

心血管功能障碍：

  • 低血压（定义为比该年龄血压＜5 个百分位值，或者心脏收缩血压低于该年龄正常值之下＞2 个标准差），或者

  • 要求使用血管活性药来治疗低血压，或

  • 以下异常中的任何 2 项：

    • 代谢性酸中毒（碱剩余＞5 mmol/L [＞5 mEq/L]）

    • 动脉血清乳酸升高（＞正常上限的两倍）

    • 少尿（尿排出量＜0.5 mL/kg/h）。

    • 毛细血管再充盈时间延长（＞5 秒）

    • 体核温度与周围体温的差距上升（＞3°C [＞5.4°F]）

  • 1 小时内推注 40 mL/kg 液体进行复苏后，仍持续存在这些异常。

呼吸功能障碍：

  • 动脉血气异常：

    • P/F 比率 (PaO2/FiO2)＜300（不存在紫绀性心脏病或预先存在的已知肺病），或者

    • PaCO2＞65 mmHg，或者基线水平以上 20 mmHg，或者

    • 需要 FiO2＞0.5 维持血氧饱和度＞92%，或者

    • 需要机械通气（有创或无创）。

神经功能障碍：

  • Glasgow评分 (GCS)＜12，或者

  • GCS急剧下降＞3分。

凝血功能障碍：

  • 血小板计数＜80,000/μl，或者

  • 血小板计数近3 日自最高值降低 50%，或者

  • 国际标准化比值＞2。

肾功能障碍：

  • 血清肌酐超过正常上限的 2 倍，或者

  • 血清肌酐增长超过基线水平的 2 倍。

肝功能不全：

  • 总胆红素＞68 μmol/L (＞4 mg/dL)（除外新生儿），或者

  • 谷丙转氨酶超出正常上限的 2 倍。

脓毒症：识别、诊断和早期管理（英国国家卫生与临床优化研究所，2016 年）[6]

英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 已经发布了脓毒症的识别、诊断和早期管理指南，包括根据年龄组提出的疑似脓毒症儿童和新生儿患者的风险分层具体标准：

使用关于患者的病史、行为、表现和临床评估（例如：呼吸、循环、补液和体温）的具体标准，患者可分为脓毒症导致严重疾病和死亡的低风险、中度至高风险或高风险。

新生儿脓毒症的分类

新生儿脓毒症定义为在出生后最初的 28 天内的婴儿中出现脓毒症的临床综合征以及/或者在血流中培养出病原体。[7]年龄越小，脓毒症的临床表现和症状越不明显或者更不易察觉。在新生儿中，脓毒症通常按与出生相关的发作时间来分类：

  • 新生儿早发型脓毒症 (EOS)：通常在出生后72 小时内发生的脓毒症。[8]

  • 新生儿迟发型脓毒症 (LOS)：通常在出生72 小时后发生的新生儿脓毒症。[9]

按年龄组分类

为确保分类一致，使用了下列年龄组来引用生理变量和实验室检查结果的正常范围：[5]

  • 新生儿：0 天至 1 周

  • 新生儿：0 天至 1 个月

  • 婴儿：1 个月至＜2 岁

  • 学步期和学龄前儿童： 大于等于2岁小于6岁

  • 学龄儿童：大于等于6岁小于13岁

  • 青春期或青少年：大于等于13岁小于18岁

请注意，在该年龄方案中未对早产儿进行分类。

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