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病因学

获得性 AA 常常是特发性疾病。但偶尔会由药物或接触毒素（例如接触苯、安乃近、非甾体抗炎药、氯霉素、青霉胺和金）导致。[2]暴露和发病之间的延迟时间通常在 6 到 12 个月内。可能在肝炎（但不是常见的甲-戊型肝炎病毒所致）或其他病毒性疾病发病后发生再生障碍性贫血。与获得性 AA 进展有关的其他疾病是阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)、妊娠、以及更为罕见的嗜酸粒细胞增多性筋膜炎、乳糜泻和 SLE。

PNH 与 AA 密切相关。PNH 患者可发展为 AA，AA 患者即使没有 PNH 的临床表现，但往往包含 PNH 克隆。这种关系的一种假设是，PNH 细胞以某种方式躲避 AA 的自身免疫性攻击，从而不成比例地生长为非 PNH 细胞。[8]

如名称所示，遗传性骨髓衰竭综合征属于先天性疾病。病因包括 Fanconi 贫血、先天性角化不良和 Shwachman-Diamond 综合征。

  • Fanconi 贫血最为常见。通常为常染色体隐性遗传，但也可以是 X-连锁型。目前已经识别出 13 个基因的突变，这些形成核复合体蛋白质的编码会在 DNA 损伤反应中受累。然而，基因突变导致骨髓衰竭的确切机制尚未清楚。[3]

  • 先天性角化不良 (DC)：典型 X 连锁型 DC 的特征为指甲异常、网状皮疹和粘膜白斑病三联征。已发现的遗传方式有常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。遗传缺陷会降低端粒酶功能。端粒维持染色体的稳定性，骨髓高度依赖端粒的保守性维持高细胞增殖率。端粒酶缺失会导致骨髓衰竭。[4]

  • Shwachman-Diamond 综合征是罕见的常染色体隐性遗传病，可导致胰腺外分泌功能障碍、中性粒细胞减少（可为间歇性）、再生障碍性贫血、MDS/AML（常伴随 7 号染色体异常）以及骨骼异常。大约 90% 的患者带有 SBDS 基因突变，但突变和骨髓衰竭的关系尚不完全清楚。[5]

GATA2 是一种重要的锌指转录因子，参与血细胞生成，已经描述了 GATA2 的生殖细胞系突变，并将其与各种临床表征相关联，包括血细胞减少、骨髓增生异常综合征 (MDS)、急性白血病、感染（细菌、分枝杆菌、病毒）、免疫缺陷、淋巴水肿和肺泡蛋白沉积症。[9][10]已经在大约 10% 的先天性中性粒细胞减少症和 AA 患者中发现了杂合型 GATA2 突变。

病理生理学

AA 获得性和先天性形式的病理生理学特点非常不同。获得性 AA 通常为特发性发病。尽管在一些病例中，疾病反映了对造血干细胞直接的毒性伤害，但在大多数病例中，发病机制为对造血系统的一种直接的自身免疫性攻击。[2]这可能是由环境暴露与造血细胞的抗原决定簇的抗原交叉反应引发的自身免疫反应。

先天性 AA 有不同的病理生理学特点。对于 Fanconi 贫血，潜在的缺陷在于 DNA 损伤修复机制。在其他遗传性骨髓衰竭综合征的病例中，端粒酶维持和核糖体功能异常可能是疾病的病因。[11][12][5]GATA2 是一种重要的造血转录因子，GATA2 杂合型突变也与 AA 有关联。[9][10]

分类

AA 亚型

遗传性骨髓衰竭综合征

  • Fanconi 贫血

  • 先天性角化不良

  • Shwachman-Diamond 综合征

获得性 AA

  • 特发性（最常见）

  • 继发性

    • 药物或接触毒素（例如，苯、安乃近、氯霉素、非甾体抗炎药、青霉胺、金）[2]

    • 病毒性；特别是肝炎后再障（但不是常见的甲-戊型肝炎病毒所致）

    • 妊娠

    • 阵发性睡眠性血红蛋白尿

    • 嗜酸粒细胞增多性筋膜炎、SLE、乳糜泻、Sjogren 综合征、胸腺瘤

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