BMJ Best Practice

诊断步骤

血或尿中单克隆免疫球蛋白的鉴定需要一种或多种实验室的方法，这些方法与临床症状无关。检测单克隆蛋白包括：

  • 常见化验可以发现总蛋白或血沉的升高，需要进一步的特异性检查

  • 当临床表现提示浆细胞病，如骨髓瘤时，需要用特异性的方法去鉴定单克隆蛋白的存在。

临床意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 是最常见的单克隆丙种球蛋白病。这是一种无症状的恶性疾病前病变，进展为多发性骨髓瘤或相关淋巴组织增生性恶性疾病的风险较低（平均每年 1% 的风险几率）。其他疾病也可以在血或尿中检出单克隆蛋白。包括：

  • 淋巴增殖性疾病中 B 细胞克隆可以分泌单克隆蛋白（CLL、NHL、移植后单克隆球蛋白血症[23]）

  • 某些情况下，如 HCV、HIV 感染可以导致单克隆球蛋白病的患病率增高。

  • 感染和炎症性疾病，如 SLE、RA、银屑病性关节炎、干燥综合征、Schnitzler 综合征，可以导致 B 细胞或浆细胞的一过性激活。

冒烟型骨髓瘤是介于 MGUS 和活动性骨髓瘤之间的疾病。尽管它不是一个独立的生物学实体，对它的甄别很重要，需要合理的随访。郁积型多发性骨髓瘤患者的定义是较高的浆细胞负荷（M 蛋白＞3 g/dL 或者骨髓中浆细胞为 10%-60%）但不伴有与活动性疾病一致的任何特征（CRAB：高钙血症、肾功能不全、贫血和骨骼病变）。[51]此外，已经重新定义了需要治疗的骨髓瘤诊断标准，包括了血清游离轻链 (sFLC) 比值≥100，骨髓浆细胞含量≥60% 以及 MRI 检出多处骨病变的患者。[52]从生物学行为来看，冒烟型骨髓瘤是一组异质性疾病，包含 MGUS 样的病变和向活动性骨髓瘤进展的病变趋势。长期的随访显示总体上第一个 5 年中这些患者进展为骨髓瘤的概率为每年 10%，而 10 年后进展为骨髓瘤的概率接近于 MGUS 患者。因此，冒烟型骨髓瘤需要密切随访是否进展为出现骨髓瘤相关事件。[53]

轻链型 MGUS 是 MGUS 中的一部分，是轻链型骨髓瘤的前期病变。[54]轻链型 MGUS 的患者每年进展为 MM 的概率（0.3%）明显低于其他 MGUS（1%）。[54]

临床表现

大多数患者无症状。症状性骨髓瘤或淀粉样变的相关症状和体征包括：

  • 虚弱、乏力（继发于贫血和高钙血症）

  • 疼痛（由于溶骨性破坏、可以伴随或不伴随骨折、椎体压缩性骨折）

  • 焦虑、情绪改变（高钙、高黏滞血症、尿毒素血症）

  • 麻木和针刺感（外周神经病变[55]脊髓压迫和高钙血症）

  • 截瘫或四肢瘫痪症状（髓外浆细胞瘤和椎体压缩性骨折造成的脊髓损伤）

  • 视力异常、头痛（高黏滞）

  • 反复感染（因为正常免疫球蛋白的抑制而造成的低丙种球蛋白血症）

  • 多尿、多饮、便秘（高钙血症）

  • 出血和瘀斑（血小板减少、高黏滞、尿毒素血症、获得性凝血因子抑制物、M 蛋白的非特异性影响）

  • 外周水肿（肾病综合征、低白蛋白血症、肾功能不全）

  • 变矮、脊柱后凸（椎体压缩性骨折）

  • 吞咽困难、下颌关节间歇性乏力、腹泻、巨舌（淀粉样变）。

全面查体是必要的，尤其要注意有无巨舌、周身神经病、水肿、脊柱压痛、肝大、皮肤病变（包括眶周紫癜和瘀斑）。

进一步检查

不管是偶然发现的实验室异常，还是相关疾病的提示（如 SLE、RA、银屑病性关节炎、SS、Schnitzler 综合征、HCV 感染、HIV 感染、CLL、NHL），初筛试验包括：血清蛋白电泳 (SPEP)、24h 尿蛋白定量、血尿免疫固定电泳。[11][56][21]24 小时尿液分析有时可以被血清游离轻链取代。[57]血清游离轻链与浆细胞分泌的轻链相关。[58]

一旦确认血或者尿中存在单克隆免疫球蛋白，根据临床情况需要完善后续检查。如果 M 蛋白是无意间发现、患者无任何不适，只需要完善部分检查。完整的病史采集是必要的。因为这种情况下大多数患者仅仅是 MGUS。活动性骨髓瘤或[23]淀粉样变的可能性应该重点鉴别。单克隆蛋白的定量需要其他化验：

  • 如果 M 蛋白≤1.5g/dL，患者无症状，其他实验室检查和查体无异常，很可能为 MGUS，可 3-6 个月随诊复查。[59]

    • 如果 M 蛋白＞1.5g/dL，骨髓瘤的可能性增加，更进一步的检查是必要的。

    • 骨髓涂片、活检需要完善。低剂量全身 CT 或 PET 扫描的 CT 扫描部分也可评估溶骨性骨病。穿凿样的骨破坏、椎体压缩性骨折、病理性骨折、或者平片提示的骨折疏松都可能是骨髓瘤的表现。

    • 如果有评估担心存在骨髓瘤，则需要对骨髓进行全血细胞计数、血清生化（包括钙、肌酐、β2 微球蛋白和 LDH）和骨髓荧光原位杂交 (FISH) 等额外检查。

如果考虑淀粉样变，则需要完善脂肪和骨髓的活检。可以发现淀粉样物质的沉积和单克隆浆细胞的存在（骨髓中）。

根据不同的临床表现和体征需要额外的检查。所有患者都需要血常规、生化（包括血肌酐、根据 Alb 的校正钙、直接及间接胆红素、ALP、肝酶、尿液分析）。常规检查可以发现：贫血、血小板减少、血涂片中红细胞缗钱状形成（红细胞像钱币叠成一串）、ESR 增快、血肌酐和尿素氮的升高、LDH β2 微球蛋白 CRP 的升高、血液黏滞度增高，骨髓中浆细胞数的增多。

单克隆球蛋白检测、鉴定及定量

最常用的方法包括血清蛋白电泳（SPE 或 SPEP），廉价易行。[60][61]一般使用琼脂凝胶方法或较为少用的毛细管区带电泳。应用 SPEP 血清蛋白可以根据电泳能力被分为 5 组（白蛋白、α1 球蛋白，α2 球蛋白、β球蛋白、γ球蛋白），根据凝胶显示的密度差异可以鉴定 M 蛋白。大多数免疫球蛋白通常位于γ区带，偶尔和 IgA 位于β-γ和β区带。血清蛋白电泳[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 血清蛋白电泳Dr Kumar [Citation ends].

尿液蛋白电泳 (UPEP) 需要收集 24h 尿液，以估计每天排泄的蛋白总量。M 蛋白的定量可以通过以下方法进行：计算出单次比重计检测到的 M 蛋白量占总蛋白量的比例，然后乘以 24h 排泄的总蛋白量。这种方法可以克服每日尿量差异的误差。

血尿蛋白电泳都有各自的局限性。对于很少的 M 蛋白检出率不高，也不能提供 M 蛋白的具体类型。

而免疫固定电泳是先应用蛋白电泳分离各种蛋白，然后选用各种重链和轻链的抗体进行染色，从而鉴定具体 M 蛋白的类型。血尿免疫固定电泳可以检出少量的 M 蛋白，和血尿蛋白电泳一起作为筛查的重要方法。

免疫球蛋白的定量包括比浊法，是通过抗原-抗体特异性反应来确定滴度。对于鉴定低γ丙种球蛋白血症、尤其是 IgA 单克隆球蛋白病通过 SPEP 方法难以检出、高滴度的单克隆球蛋白时 SPEP 会低估 M 蛋白的水平。然而这种方法并不能去鉴定蛋白的单克隆性。

在一些患者中只存在少量的轻链而并没有重链成分，这通过 SPEP 难以鉴定。而当轻链和重链结合时，免疫学方法鉴定抗原则可以检出少量的单克隆轻链。[62][58]这种方法在单克隆浆细胞病，如 MGUS、原发性淀粉样变和多发性骨髓瘤的诊断、预后评估和对治疗的反应中都很有作用。[63]

使用此内容应接受我们的免责声明。