BMJ Best Practice

叶酸缺乏

诊断步骤

叶酸缺乏的典型表现为具有网织红细胞数目减少和椭圆形巨红细胞的贫血（平均红细胞体积 [MCV]＞100 fL）。严重的叶酸缺乏可表现为全血细胞减少（贫血、中性粒细胞减少和血小板减少）。叶酸缺乏患者看不到典型的神经病变的体征和症状。当巨红细胞性贫血同时出现神经系统症状和体征时，则应考虑其他解释，如同时存在维生素 B12 缺乏、硫胺素缺乏或酒精中毒。

危险人群

某些患者人群发生叶酸缺乏的风险增加。采集病史时对下列人群需加以注意：

营养不足的低社会经济水平人群
膳食摄入不足的老年人
酒精滥用人群（几天内血清叶酸出现急剧下降）
孕期、哺乳期妇女和早产婴儿（需要增加）
有慢性溶血性贫血和慢性剥脱性皮炎者（细胞更新增快叶酸需求增加）
服用影响叶酸吸收和代谢的药物者，包括柳氮磺胺吡啶、甲氧苄氨嘧啶、乙胺嘧啶、氨甲蝶呤和抗癫痫药
有遗传性叶酸吸收不良和先天性叶酸代谢障碍者，这类问题常常在童年期就有表现
有慢性腹泻和其它肠道问题的人群（会导致叶酸吸收减少）
长期透析患者（叶酸具有水溶性，可在透析液中丢失）
以羊奶作为唯一食物的婴儿，以及有先天性代谢缺陷采用合成膳食的儿童。

症状和体征

巨红细胞性贫血是叶酸缺乏的标志。问诊应涉及贫血症状，包括疲劳、心悸、呼吸短促、头晕、头痛、食欲不振和体重下降。严重的叶酸缺乏时患者可能主诉有吞咽疼痛、舌头发炎（舌炎）以及口角部不适（口角炎）。基础疾病的症状也会表现出来，如慢性腹泻和体重丧失，或肠道疾病导致的发育不良。严重的叶酸缺乏可表现为大细胞性贫血和全血细胞减少症。不严重的叶酸缺乏可表现出没有贫血的巨红细胞症。

进行彻底的体检，寻找贫血的体征（苍白、心动过速、呼吸急促、心脏杂音、心衰的迹象）和基础疾病（如长期酗酒、溶血性贫血、剥脱性皮炎的表现）。血小板减少可能会有出血点。

虽然少有报道，神经机能障碍仍然有不典型的存在。这些例外情况是有先天性叶酸吸收和代谢缺陷的儿童，他们经常发生严重的脊髓病变和神经机能障碍。

儿童患者的神经系统功能障碍也是继发于神经管缺陷 (NTD)，尤其是无脑症和脊柱裂，是胎儿发育期间缺乏叶酸所致。NTD 是胚胎发育期间神经管不能闭合所致，发生于受孕后 21 至 28 天。无脑症是一种致命性缺陷，是由于大脑皮质以及上覆的骨性颅盖未能发育所致。脊柱裂是一种尾部缺陷，会导致脊髓发育不良，缺少上方覆盖的脊柱，可能引起下肢瘫痪以及膀胱和排便功能受损。NTD 被认为是遗传易感性和各种环境因素联合所致。回顾性和随机研究都证明，叶酸补充量减少与发生 NTD 之间存在相关性。[40]虽然叶酸通过哪种机制支持神经管发育尚未完全阐明，但是研究提示，DNA 甲基化减少导致基因表达变异可能起了作用。[41]其他证据提示，叶酸（在胸苷酸生物合成中）在基因组不稳定性中起主要作用，基因组不稳定性可导致叶酸相关的出生缺陷；然而，各种叶酸依赖性途径联系紧密，因而发现一条单一因果途径有困难。[42]

初始检查

所有怀疑有叶酸缺乏的患者应进行外周血涂片的全血细胞计数和网织红细胞计数检查。

血液学检查

经典的严重叶酸缺乏病例，患者存在严重的贫血、椭圆形巨红细胞(平均红细胞体积>110fL)和平均红细胞血红蛋白量（CMH）升高。网织红细胞计数校正值降低。当贫血进一步发展，出现泪滴形红细胞。在贫血特别严重时，有报道形成塌陷的巨红细胞，其结果可能是异形红细胞和红细胞破碎。[32][Figure caption and citation for the preceding image starts]: 巨幼红细胞性贫血来自Fauzia Rana, MD, FACP的个人收集 [Citation ends].
在特定情况下经典的检测可以发生改变。在早期叶酸缺乏状态，血红蛋白和平均红细胞血红蛋白量是正常的。随着缺乏的进展，平均红细胞血红蛋白量增加，伴随血红蛋白下降。如果同时存在缺铁性或地中海贫血，巨红细胞症可以被掩盖。铁的检查可能一开始看不到缺乏，但开始叶酸治疗几天之后真正的铁营养状态就会显现出来。有全血细胞减少症的婴儿输血后可引起中性粒细胞减少和血小板减少，这可作为仅有的血液学表现。
叶酸缺乏的一个特有现象是出现中性粒细胞分叶过多。当5叶的中性粒细胞存在超过5%或有1个及更多的6叶及6叶以上的中性粒细胞出现时就可以定义为叶酸缺乏。过多的分叶经常出现在贫血之前，但在亚临床维生素缺乏时没有发现。这种情况也可能出现于接受某些药物的患者（如5-氟脲嘧啶、羟基尿素）以及罕见的骨髓纤维化和慢性髓细胞性白血病，或良性的遗传病。
在叶酸缺乏晚期可出现嗜中性粒细胞减少和血小板减少。

确认试验

血清叶酸取决于摄入，当叶酸匮乏时则很快下降至缺乏。[1][18]多达5%的叶酸缺乏者可能血清叶酸水平是正常的。红细胞叶酸在3~4个月的红细胞更新期间下降更加缓慢。虽然红细胞叶酸可能可能是反映组织叶酸水平更好的标志物，但检查复杂且比血清叶酸的评价费用更高。维生素B12缺乏时红细胞叶酸水平也会下降。

对于怀疑有叶酸缺乏者，推荐首先进行血清叶酸水平的检测。

血清叶酸＜7 nmol/L（＜3 ng/mL）表明叶酸缺乏并常常出现形态学特征（骨髓中巨幼红细胞性改变以及巨红细胞性贫血）。[43]叶酸水平在7 nmol/L和11 nmol/L（3 ng/mL-5 ng/mL）之间时可引起代谢性改变（血浆同型半胱氨酸水平升高），可以怀疑为叶酸缺乏。当血清叶酸水平正常或处于边界，存在较强的临床可疑性，如得到的红细胞叶酸 (<317 nmol/L [<140 ng/mL]) 以及血浆同型半胱氨酸水平(>15 mmol/L)可有助于诊断。[43][44]

近期的叶酸摄入可以造成假阴性的叶酸检测结果。食欲缺乏、饮酒、正常妊娠和服用抗惊厥药物的患者中，可见到血清叶酸水平下降的假阳性检测结果。[44]

有帮助的检测

进一步的检测包括胆红素、肝功能检测、乳酸脱氢酶、结合珠蛋白和血清铁。

生化检测

无效性红细胞生成和红细胞溶解的实验室指征与巨红细胞症和贫血同时存在；这些包括乳酸脱氢酶增加、间接胆红素升高及结合珠蛋白低。血清铁、铁蛋白和转铁蛋白受体水平增加。[32]

骨髓穿刺和活检

骨髓检查显示巨幼细胞性红细胞生成。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 巨幼红细胞性骨髓细胞显微照片来自 Mark J. Koury, MD [Citation ends].巨幼细胞性贫血的形态学特征是成红细胞的细胞质外观大于预期，且含有大的非浓缩细胞核。成红细胞可能有分叶的细胞核。可见到巨型杆状核细胞和晚幼粒细胞。
虽然骨髓检查可以用来排除重大的鉴别诊断，但确认叶酸缺乏的诊断不需要骨髓检查。

鉴别诊断

在实施叶酸治疗之前应排除潜在的维生素 B12 缺乏，因为此类治疗可能使未治疗的维生素 B12 缺乏的神经系统并发症发生进展。维生素B12缺乏也会引起巨幼红细胞性贫血，与叶酸者缺乏具有相同的症状和体征。[7]此外，这些患者可能会有神经方面的发现。维生素B12和叶酸缺乏在某些患者中会同时存在。

血浆或血清甲基丙二酸水平升高仅见于维生素 B12 缺乏症，而维生素 B12 和叶酸缺乏均可见到同型半胱氨酸水平升高。[45][46]

潜在的病因学评估

一量被诊断为叶酸缺乏，为防止进行性叶酸缺乏，识别潜在的诱因很重要。

使用此内容应接受我们的免责声明。