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病因学

大多数类型 PA 的病因尚不明确。家系内发生PA 提示其至少有一些类型的PA具有某种的遗传基础。[26]一种显性遗传的、糖皮质激素可缓解的 PA变异类型，是 I型家族性醛固酮增多症(FH-I)。FH-I 于 1966 年首次记录，[38]它由融合合基因引发，其由11-β-羟化酶基因 (CYP11B1) 5' 端的序列和醛固酮合成酶基因 (CYP11B2) 3' 端的序列组成。[39]在 FH-I 中，CYP11B1/CYP11B2 融合基因导致促肾上腺皮质调节的醛固酮过量产生[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 在 FH-I 中，CYP11B1/CYP11B2 融合基因导致促肾上腺皮质调节的醛固酮过量产生来自 Michael Stowasser 博士的个人收集；经获准使用 [Citation ends].

在 1991 年，[40]第二种被记录家族性 PA (FH-II)，[9]其既不是糖皮质激素可缓解性也非融合合基因无关。醛固酮生成腺瘤以及双侧肾上腺增生 (BAH)通常可出现在同一个家族内。[3][10][18]已报告 FH-II 的发病率至少比 FH-I 高 5 倍。[19]从临床、生化和形态学上，FH-II 与散发性 PA难以区分。[10][18][19]，因此，导致 FH-II 的基因突变可能是导致其他无此病家族史的PA患者的主要原因。[5]

FH-II 的遗传学基础尚不明确。在一个包含 8 名患者的大家庭中，没有发现 FH-II 表型与 CYP11B2、AT1（1 型血管紧张素 II 受体）或 MEN 1（多发性内分泌肿瘤 1 型）基因的多态性存在联系的证据，[41][42]但全基因组扫描显示与染色体 7p22 上某基因位点相连锁。[43]通过对澳大利亚另外 2 个家庭、南美洲的一个家庭和意大利的 2 个家庭的连锁性研究，进一步为 FH-II 涉及 7p22 位点提供了证据。[44]

最近2008 年首次报告，一个患有PA 和显著束状带增生的家系[11]被确定患有家族性醛固酮增多症 III 型 (FH-III)，[12]其有KCNJ5（编码钾通道）生殖系 突变。[45]KCNJ5生殖系突变导致极少见的双侧 PA，并且与发病早有关（年龄 <18 岁），但根据遗传性基因突变的类型其严重程度不同（从轻度至明显的 PA）。[13]在 CACNA1H（编码电压门控钙通道）内发生的生殖细胞系突变也见于 10 岁前发作原发性醛固酮增多症的少数个体中。[46]在 22 个大且明显的散发醛固酮生成腺瘤中，还确定了8 个KCNJ5 体细胞突变。[45]据其他团队报告，KCNJ5 体细胞突变存在于 30% 至 40% 的醛固酮生成腺瘤中。[47][48]APA 中，发现了ATP1A1（编码 Na+/K+ ATP 酶 α-亚基）、ATP2B3（Ca2+ ATP 酶钙通道）和 CACNA1D（编码电压依赖性钙离子通道）体细胞突变，但其比例较小（分别为 5%、2% 和 11%）。[49][50][51]

病理生理学

在所有形式的 PA 中，醛固酮产量均超出身体的需求，并且对其正常的慢性调节器（即肾素-血管紧张素 II 系统）而言相对自主分泌。[52]这可导致经由远端肾单位内的阿米洛利敏感上皮钠通道的钠重吸收过多，进而导致高血压以及对肾素-血管紧张素 II 的抑制。钾和氢离子可在远端肾单位上与钠发生交换，致使尿中钾和氢离子丢失，如果严重且长期存在，可能会导致低钾血症和代谢性碱中毒。尚不清楚肾上腺皮质腺瘤和双侧肾上腺皮质增生中过度且自主分泌醛固酮的确切原因，但可能涉及与肾上腺皮质细胞生长调节和/或类固醇生物合成相关的遗传因素。

在 FH-I 中，致病性融合基因可编码一种结构独特的融合酶合成醛固酮，有别于 CYP11B2，这种基因由促肾上腺皮质激素 (ACTH) 而非血管紧张素 II 调控。[39]因此，FH-I 中的醛固酮分泌是由促肾上腺皮质激素而不是由血管紧张素 II 来调控的，其可通过给予小剂量糖皮质激素（如地塞米松）抑制和管理。[38]

KCNJ5 突变（编码内向整流钾通道）可导致钾/钠通道的选择性下降以及钠内流、诱发细胞膜去极化、增加钙离子内流、增加促醛固酮合成基因的表达，并增加肾上腺皮质细胞分泌的醛固酮量。[13][45]尚不清楚这些效应是如何导致肾上腺细胞增殖和肿瘤进展的。

虽然 PA 的病状主要源自高血压，但是实验和临床证据仍强烈表明，醛固酮过多会导致不良心血管结局（包括重塑和纤维化），而该效应独立于高血压的作用。[53][54]在动物研究中，醛固酮过多和高盐摄入量似乎对诱发心脏纤维化是必需的，[53]并且已观察到冠状动脉血管炎为早期表现。[55]给予盐皮质激素受体拮抗剂能够防止这些影响。[53][55]由于在实验性研究中使用的醛固酮剂量非常大，因此这些研究的结果的临床情况的适用性有限。然而，若干研究小组已有力证明 PA 患者的心血管形态学或功能异似乎与血压升高不成比例。[54][56][57][58][59]其中包括：

  • 左心室质量指数升高和舒张功能降低，[54]这两者在 PA 经特定治疗后均获得了明显改善[56]

  • 在休息[57]和运动时心肌血液灌注减少[58]

  • 心肌背向散射增多（心肌纤维化的回声标志物）[59]

  • 蛋白尿增多（肾小球损害的证据）[60]

  • 心血管事件的发生率较高，[61][62]经过特定手术或药物治疗后可以逆转。[62]

左心室重塑的证据还见于基因方面证实有 FH-I、有醛固酮过量的生化证据但尚未出现高血压的患者中。[63]

分类

病理学分类[3][4][5]

  • 醛固酮生成腺瘤：一种由自主生成醛固酮的良性肾上腺皮质肿瘤。醛固酮腺瘤[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 醛固酮腺瘤来自 Michael Stowasser 博士的个人收集；经获准使用 [Citation ends].根据其与血管紧张素无反应（如在传统Conn肿瘤中的表现）还是有反应，可对醛固酮生成腺瘤进行进一步分类。其中，反应是指血浆醛固酮在过夜卧床后直立 2 到 3 小时期间或者在输注血管紧张素 II期间相对于基线至少升高 50%。

  • 醛固酮生成癌：一种可自主生成醛固酮的恶性肾上腺皮质肿瘤。

  • 双侧肾上腺增生：双侧肾上腺均有弥漫性和/或结节性增生，还有可过度且自主醛固酮分泌；包括非糖皮质激素可缓解性（特发性）和糖皮质激素可缓解性两种形式。双侧巨结节增生极少见，其中自主分泌皮质醇多于醛固酮。

  • 单侧（或原发性）肾上腺增生：单侧肾上腺过度且自主分泌醛固酮，但病理检查确定仅有弥漫性增生而无孤立的肿瘤。

功能性（治疗导向的）分类[3][6][7][8]

  • 单侧 PA：

    • 包括醛固酮生成腺瘤或醛固酮生成癌以及单侧（或原发性）肾上腺增生。

  • 双侧 PA：

    • 非糖皮质激素可缓解性的：包括双侧（特发性）肾上腺增生其是少见的巨结节（非家族性、家族性醛固酮增多症 II 型以及家族性醛固酮增多症 III 型）和双侧醛固酮生成腺瘤。

    • 糖皮质激素可缓解性的（家族性醛固酮增多症 I 型）。

家族性分类[5][9][10][11][12][13]

  • 家族性醛固酮增多症 I 型（FH-I；糖皮质激素可抑制性；与杂合基因相关）。

  • 家族性醛固酮增多症 II 型（FH-II；非糖皮质激素可缓解性；与融合基因或KCNJ5生殖系突变不相关）。

  • 家族性醛固酮增多症 III 型（FH-III；非糖皮质激素可缓解性；与KCNJ5生殖系突变相关）。

  • 明显的非家族性 PA（与 FH-II 的特征相似；无已知受影响亲属，但不能忽视 FH-II）。

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