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病因学

Wilms 瘤是具有遗传异质性的肿瘤。[34]可能为遗传性或偶发性。遗传研究已发现可在泌尿生殖道正常发育中起重要作用的候选肿瘤抑制基因，[39]例如 11p13 基因座上的 WT1 基因，11p15 基因座上的 WT2 基因。这些基因的失活可能是 Wilms 瘤发展中的早期遗传事件。11 号染色体缺失[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 11 号染色体缺失国家癌症研究所 (National Cancer Institute)；经许可后使用 [Citation ends].1p 和 16q 处的杂合性丢失 (LOH) 被视为最终导致 Wilms 瘤的继发性事件。[32][33][34][40][41][42][43]

在某些先天性过度生长综合征（例如 Beckwith-Wiedemann 综合征、孤立的偏身肥大、帕尔曼综合征、巨脑畸形综合征以及 Simpson-Golabi-Behmel 综合症）中，发展 Wilms 瘤的风险增加。[5]先天性非过度生长综合征，包括孤立的无虹膜症、18 三体、WAGR 综合症（即 Wilms 瘤、无虹膜症、泌尿生殖器异常、智力障碍）、布卢姆综合征以及 Denys-Drash 综合征也与其发展相关。[6][7]有先天性泌尿生殖器异常（例如尿道下裂、外阴性别不明或隐睾症）的儿童也有发展 Wilms 瘤的倾向。[8][9][10]尽管如此，只有一小部分病例 (10%) 与先天畸形综合征相关或有阳性家族史。[3][6][44]

除遗传因素之外，许多流行病学研究已尝试发现可能与 Wilms 瘤直接相关的特异性出生前环境因素，包括父亲的职业（例如焊接或机械）或父亲对农药、电离辐射、咖啡因或染发产品的接触。[3][45][46][47][48][49][50]但这些研究大部分尚无明确结论。[4][22][51]

病理生理学

Wilms 瘤的形成被认为是一个经过癌前病变的多步骤过程。肾源性残留是正常肾组织小叶内或小叶周边原始肾胚基的微观灶，源于肾干细胞。它们见于 30%-40% 单侧和所有双侧 Wilms 瘤的正常肾组织，[32][39][52][53]以及先天性过度生长或非过度生长综合征儿童。[6][32][54][55]这支持肾源性残留是前期病变这一观点。

第一遗传模型或“二次突变假说”（相继出现的 2 次限速突变事件）假定发展遗传性 Wilms 瘤的儿童出生时在基因的一个等位基因中有组成性合子形成前 DNA 突变（这是初始事件），且继该事件之后发生另一个相同或不同基因座的遗传事件，导致肿瘤形成。[56][57][58]后续研究已识别与遗传性和偶发性 Wilms 瘤都相关的特定染色体区域的多个推定肿瘤抑制基因或致癌基因。这些染色体区域（及基因）包括：11p13（WT1 和 PAX6 基因）和 11p15（WT2 基因、IGFII、H19、p57kip2）以及 17q (FWT1)、19q (FWT2)、16q、1p、5q14、22q12、Xp22、2p24、rs807624、11q14 和 17p (p53)。[32][33][34][40][41][43][59][60][61][62][63][64][65]研究表明母体 IGF-II 基因印记缺失导致的 IGF-II 致癌基因异常表达可能是 Wilms 瘤最常见的表观遗传改变。[33]此外，小叶内肾源性残留更可能与在源于相同宿主的 Wilms 瘤中发现的相同基因突变相关。[32][39][66][67][68][69][70]

总之，这些研究表明，肾源性残留和肿瘤都可能源于普通胚胎肾干细胞的克隆，且导致肿瘤形成的这些病变中可能发生多个连续遗传和表观遗传事件，例如肿瘤抑制基因的失活及 1p 和 16q 处的 LOH。[53]

经证明，在染色体区 1q21.1-q31.3 获取的复制数 (CN) 与复发以及染色体臂 1p、1q、3p、3q 和 14q 处的等位基因失衡显著相关。[71][72]

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