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患者应禁食禁水，立即通过静脉输液进行充分复苏。
应根据患者血容量不足的体征，特别是尿排出量，来调整静脉补液速度。
应当纠正电解质异常，尤其是低钾血症和低镁血症。
内外科治疗团队均应对患者进行监测，评估是否有改善或恶化的征象。 应经常进行体格检查，评价是否有血流动力学不稳定表现、发热、腹部压痛、反跳痛和腹胀。
建议每天进行实验室研究，包括全血细胞计数及分类计数、血清化学检测、血清白蛋白和血清乳酸水平。血清 C 反应蛋白、血清红细胞沉降率和血培养可能有帮助。任何血流动力学不稳定体征或腹部检查显示病情加重均是实行手术干预的适应证。
针对经选择患者组全部患者的治疗推荐
多利培南 : 500 mg，静脉给药，每 8 小时一次
或
亚胺培南/西司他丁 : 500 mg，静脉给药，每 6 小时一次，或 1000 mg，静脉给药，每 8 小时一次
或
美罗培南 : 1 g，静脉给药，每 8 小时一次
或
哌拉西林/他唑巴坦 : 3.375 g，静脉注射，每 6 小时一次
更多或
甲硝唑 : 15 mg/kg，静脉给药，作为负荷剂量，之后是 7.5 mg/kg，每 6 小时一次
-- 和 --
头孢吡肟 : 2 g，静脉给药，每 8-12 小时一次
或
头孢他啶 : 2 g，静脉内给药，每 8 小时一次
或
环丙沙星 : 400 mg，静脉注射，每 12 小时一次
或
左氧氟沙星 : 750 mg，静脉内给药，每 24 小时一次
中毒性巨结肠会引起结肠黏膜防御机制损害，使转移到血液中的细菌增多，引起全身性菌血症。所以，对所有中毒性巨结肠确诊患者均应考虑使用广谱抗生素。可使用多利培南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南或哌拉西林/三唑巴坦进行单药治疗。也可以用头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星或左氧氟沙星联合甲硝唑治疗。抗生素选择可能部分依赖于处方的可用性，对于艰难梭菌结肠炎病例，还依赖于每个医院的当地病原菌情况。
疗程：7 - 10 天。
应开始针对胃应激性溃疡和深静脉血栓形成进行预防治疗。
应避免使用症状缓减药物，如抗腹泻药、抗胆碱药和阿片类镇痛药，以防止加重肠梗阻。
经鼻胃管减压是减轻上胃肠胀气恶化的有效辅助手段。
针对经选择患者组全部患者的治疗推荐
氢化可的松琥珀酸钠 : 100 mg，静脉用，每 6-8 小时一次
或
甲泼尼龙琥珀酸钠 : 12-15 mg，静脉给药，最初每 6 小时一次，一些患者可能需要更高的剂量，具体的剂量遵医嘱
溃疡性结肠炎或克罗恩结肠炎患者经常接受皮质类固醇治疗，以抑制活动性炎症过程。
尚未发现糖皮质激素应用会增高结肠穿孔发生率；不过，它会掩盖穿孔的症状。
对中毒性巨结肠进行确定性治疗后，应当逐渐降低皮质类固醇剂量。
在急性发作期间，避免使用柳氮磺胺吡啶（和其他 5-氨基水杨酸类）。
皮质类固醇对感染性结肠炎相关的中毒性巨结肠无效。
对于确诊的中毒性结肠炎/中毒性巨结肠患者，如果使用药物治疗 72 小时后病情无改善，则提示需进行手术干预。关于手术干预的确切时机，数据有限，因此必须根据患者的个体情况确定。自由性穿孔、需要增加输血的出血、毒性体征增多以及结肠扩张加重是进行紧急外科手术的适应证。[4][32][33]
因为并发症发生率和死亡率低于全直肠结肠切除术，所以腹部结肠切除术联合末端回肠造口术是紧急手术的首选操作（无论是什么病因）；[4][32][33] 在紧急情况下，一般要避免进行吻合术。
对于不伴巨结肠的艰难梭菌结肠炎，一些中心采取了回肠袢造口术和聚乙二醇结肠灌洗，然后通过回肠袢造口的传出支使用万古霉素对结肠进行术后输注，取得了很大的成功。[35] 这一方法对巨结肠治疗效果尚不确定。
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