BMJ Best Practice

治疗步骤

5% 至 10% 的多发性骨髓瘤 (MM) 患者进展缓慢，无症状或终末器官损伤，也无需立即治疗；对于这些患者，可延迟至活动性疾病出现时开始治疗。然而，如果患者出现活动性 MM，在诊断时就应准备开始治疗。治疗的目标是诱导缓解、延长生存期、同时维持生活质量。所有需要治疗的患者均须接受诱导抗肿瘤疗法。决定患者是否进行大剂量疗法和干细胞移植 (SCT) 取决于年龄和合并症。[47][48]

移植候选人

诱导疗法：

  • 传统方案作为前期诱导治疗，联合了化疗和非化疗药物。然而, 由于其疗效和耐受性的提高, 目前仅含有非化疗药物的制剂正在取代传统的化疗药物制剂。[49][50]

  • 基于化疗的传统方案包括：硼替佐米加环磷酰胺加地塞米松 (VCD)；硼替佐米加多柔比星加地塞米松 (PAD)；长春新碱加多柔比星加地塞米松 (VAD)。[51][52][53]

  • 非化疗方案使用地塞米松联合一个或多个以下药物：沙立度胺、来那度胺、或硼替佐米。[49][54][55][56] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 将地塞米松与沙立度胺、来那度胺、或硼替佐米复合而成的双药制剂，可诱发超过 60% 的应答率，且无重大毒性。[57][58][59][60] 三药方案包括硼替佐米加沙立度胺加地塞米松 (VTD)，以及来那度胺加硼替佐米加地塞米松 (RVD)。三药方案的完全反应率要高于两药方案。[61]在临床试验中，VTD 和 RVD 显示出 75% 至 90% 的反应率（高达 50% 的完全反应率），且耐受性良好。[60][62][63][64][65][66] VTD 与 VCD 这一基于化疗的方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）相比，前者的总体反应率显著更高。[67]另一个非化疗三药方案使用卡非佐米 (carfilzomib) 加来那度胺加地塞米松 (KRD)。这一方案作为诱导治疗时的反应率很好，但目前只用于复发患者。[68]

  • 如果患者对初始诱导疗法无应答，应尝试不同的药物组合或治疗方案。

  • 预先疗法的主要毒性并发症根据所使用的治疗方案，可为感染发作（例如，虽罕见，但可出现脓毒症）；深静脉血栓形成；以及神经病。如果采用含沙利度胺与来那度胺的治疗方案，强烈建议使用低分子量肝素 (LMWH) 或阿司匹林进行预防性抗凝治疗。[69][70]

  • 需要在短时间内完成的最佳干细胞采集可通过 CXCR4 抑制剂普乐沙福 (plerixafor) 和粒细胞集落刺激因子的联合用药实现。[71][72] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

调节性治疗方案：

  • 移植前的调节性治疗方案基于高剂量烷化剂，例如马法兰，因为它们具有量效反应。[73] 在高剂量美法仑后接受自体干细胞移植是新诊断且符合移植条件患者的标准疗法。[74] 这已经过随机临床试验的验证，在这些临床试验中，患者在大剂量美法仑治疗后接受自体 SCT 和应用以化疗为基础（例如，环磷酰胺、来那度胺、地塞米松 [CRD]）或非化疗为基础（例如，来那度胺、硼替佐米、地塞米松 [RVD]）的巩固治疗，临床试验对比了两种治疗方案。[75][76]高剂量美法仑后接受自体 SCT 已显示出无进展生存期和总生存期与美法仑加泼尼松龙加来那度胺 (MPR) 相比有所改善。[77]

  • 大剂量治疗相关不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少症和感染风险的上升。

干细胞移植：

  • 移植选择包括单次或双次（连续）自体 SCT 或异体 SCT。

  • 单次自体移植实现了 40% 的完全缓解率，但应答的中位持续时间仅为 2 至 3 年。[78] 若患者未实现完全应答或未实现极佳的部分应答，则可能需要进行第二次移植；双次自体移植可增加部分患者的应答率和应答持续时间。[78][79] 自体移植死亡的风险＜1%。[80] 在自体移植后复发以及适合强化治疗的患者可能得益于大剂量化疗加补救性自体移植。[81]

  • 异体移植在某些患者中实现了长期的无疾病存活，但移植相关的死亡率很高。异体移植策略可导致急性和慢性移植物抗宿主病的并发症。异体移植应仅在专科中心或临床研究的背景下实施（如果有匹配的亲缘供体）。[82]

非移植候选人

高龄（年龄 >65-70 岁）、体弱、和/或有特定合并症、残疾、或器官功能异常（例如，心脏、肺部、肝脏、胃肠、肾脏）的患者一般不适合进行移植。[83] 这组患者可用一系列不同的药物方案进行治疗。[83] 对于应使用哪种方案作为这些患者的首选诱导治疗并没有统一的共识；因此，治疗决定应考虑到患者的年龄、体力状态以及每种方案的风险。[83]

对于非移植候选人的推荐方案包括：[7][29]

  • 美法仑加泼尼松龙加沙立度胺

  • 硼替佐米加美法仑加泼尼松龙

  • 硼替佐米加美法仑加泼尼松龙加达雷木单抗

  • 硼替佐米加来那度胺加地塞米松

  • 来那度胺加地塞米松

  • 沙立度胺加地塞米松。

这些治疗方案均易于给药，大多数药物为口服给药，且不会诱导深度或长期的血细胞减少，从而无需输血支持。

美法仑加泼尼松龙加沙立度胺 (MPT) 对于非移植候选人常是首选方案；研究显示应答率高达 76%，并转化为无事件生存获益。[84][85][86][87][88][89]

硼替佐米加美法仑加泼尼松龙 (VMP) 三药疗法与美法仑仅联合泼尼松龙 (MP) 两药疗法（之前被认为是这些患者的标准治疗方案）相比，可改善应答率（高达 71%），并显著延长总生存期。[90] 与 VMP 单独应用相比，将达雷木单抗(一组分化的38靶向单克隆抗体) 与 VMP 结合提高了无进展生存率。[91] 在一项随机临床试验中，VMP 之后使用来那度胺联合低剂量地塞米松，可按顺序使用或交替使用，已证明在非移植高龄患者中很有效且耐受性良好。[92] 硼替佐米有一个额外的优势，即，其可安全地用于重度肾功能不全的患者中。[93][94][95]

地塞米松联合来那度胺或沙立度胺治疗已显示出可实现 60% 至 80% 的缓解率。[55][96][97][98][99] 在一项随机临床试验中，来那度胺加地塞米松联合治疗（在进展前持续给药）与 MPT 相比，显示出对无进展生存期和总生存期的改善。[100]

对比两药疗法和三药疗法的研究也在新诊断的非移植候选人中展开。一项随机临床试验中，并未发现硼替佐米加地塞米松这一两药联合疗法与 VTD （硼替佐米、沙立度胺、地塞米松）和 VMP （硼替佐米、美法仑、泼尼松龙）这两种三药联合疗法之间有显著不同。[101] 在另一项研究中，MPR （美法仑、泼尼松龙、来那度胺）或 CPR （环磷酰胺、泼尼松龙、来那度胺）疗法相对于来那度胺联合低剂量地塞米松治疗均为显示出优势。[102]不过，一项研究报道了硼替佐米加来那度胺加地塞米松 (VRD) 三药联合疗法的总生存期和无进展生存期优于来那度胺加地塞米松。[103]

四药联合治疗方案并未显示出任何优于三药联合方案的益处。[104][105]另外，四药联合方案还可导致更高的不良反应率。

预先疗法的主要毒性并发症根据所使用的治疗方案，可为感染发作（例如，虽罕见，但可出现脓毒症）；深静脉血栓形成；以及神经病。对于含有沙立度胺和来那度胺的治疗方案，高度推荐使用低分子肝素或阿司匹林进行预防性抗凝治疗。[69][70][106]

维持治疗

目前正在研究对于 SCT 或非移植治疗做出应答的患者的维持治疗。

研究显示，使用沙立度胺、来那度胺或硼替佐米作为 SCT 后的维持治疗对患者有生存获益。[77][107][108][109] 来那度胺维持治疗可延长 SCT 后和不适合移植的患者在诱导治疗后的无进展生存期。[110][111] 在维持治疗中已显示出有疗效的联合方案包括沙立度胺或硼替佐米联合皮质类固醇，以及沙立度胺联合硼替佐米。[58][112][113][114][115][116][117]

复发或难治性疾病

几乎所有最初对治疗有应答的患者最终都将复发。这些患者可能受益于地塞米松联合沙立度胺、来那度胺、硼替佐米或卡非佐米。[118][119][120][121][122][123][124]在复发性或难治性 MM 患者中，已证明多柔比星联合硼替佐米疗法与单独使用硼替佐米相比，可改善无进展生存期和总生存期。[125][126]

有复发性或难治性疾病的患者可能受益于三药联合疗法，例如 VTD （硼替佐米、沙立度胺、地塞米松）或 KRD（卡非佐米、来那度胺、地塞米松），与两药联合疗法（例如，沙立度胺联合地塞米松、来那度胺联合地塞米松）相比，二者都显示出更高的缓解率和生存率。[127][128][129]不过，三药疗法可能会导致更大的毒性作用，尤其是 VTD。[127]

在前两种治疗后出现复发性或难治性疾病的患者可使用泊马度胺 (pomalidomide) 联合低剂量地塞米松 (PomDex)，该方案被认为是这种情况下的标准治疗。[130][131][132][133][134][135] 一项研究表示，将环磷酰胺加入 PomDex方案 (PomCyDex) 与单独应用 PomDex 相比，可改善应答率和无进展生存期。[136] 在某些国家（例如美国），若在接受两种治疗后出现复发或难治性疾病的患者既往未曾使用过卡非佐米，则可考虑使用其对这些患者进行治疗。[134]

以下的新型药物也被批准用于复发或难治性患者：

  • 埃罗妥珠单抗（elotuzumab，SLAMF7 靶向单克隆抗体）联合来那度胺加地塞米松可用于那些先前已接受至少一种治疗的患者。[137][138]

  • 伊沙佐米（一种口服蛋白酶抑制剂）联合来那度胺加地塞米松可用于那些先前已接受至少一种治疗的患者。[139]

  • 帕比司他（一种组蛋白去乙酰化酶 [HDAC] 抑制剂）联合硼替佐米加地塞米松用于先前至少接受了两种治疗的患者。[140][141]

  • 达雷木单抗作为单药治疗用于已先期接受至少三种治疗的患者。[142][143]达雷木单抗还被批准与泊马度胺和地塞米松联合用于那些已接受至少两种治疗的患者，[144] 与来那度胺或硼替佐米加地塞米松用于那些已接受至少一种治疗的患者。[145][146][147]

在自体移植后复发以及适合强化治疗的患者可能得益于大剂量化疗加补救性自体移植。[81]

支持性治疗措施

支持疗法可改善并预防 MM 并发症。补液对所有 MM 患者都很重要，并且可预防肾衰竭。必须将缓解疼痛的系统性方法加入到所有患者的管理计划中。对于骨痛和溶骨性疾病，可通过输注双膦酸盐进行治疗。[148][149][150][151][152][153][154][155] [ Cochrane Clinical Answers logo ]地诺单抗（denosumab，一种单克隆抗体，以核因子 κB 配体受体激活物 [RANKL] 为靶向）可代替双磷酸盐用于某些患者，例如存在肾损伤的患者。[155][156] 2018 年 6 月，英国药物和医疗产品监管署在对晚期恶性肿瘤累及骨骼的患者使用地诺单抗 (denosumab) 的四项3期研究进行汇总分析后发布了安全警告。[157] 据报道，接受地诺单抗治疗的患者新患原发恶性肿瘤的频率高于接受唑来膦酸治疗的患者（使用地诺单抗，新患原发恶性肿瘤的累积发病率在第 1 年为 1.1%，使用唑来膦酸则为 0.6%）。还未发现与治疗相关的某种癌症或某组癌症的特定发病模式。

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