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病因学

血色病基因 (HFE) 最常见的突变是 C282Y 和 H63D。[18]HFE 基因位于 6 号染色体的短臂。[19] HFE 基因的 S65C 突变已经进行了研究，但对铁负荷似乎不起致病作用。作为铁超负荷的原因，H63D 突变的作用尚未完全明确。复杂杂合子 (C282Y/H63D) 可能使铁检测结果升高，但很少出现铁超负荷的后果。[20]大多数 H63D 突变个体的铁检测结果正常，但在 H63D 纯合子中也有罕见的明显血色病病例。然而，后一种情况可见于已知会导致铁代谢改变的其他疾病中（例如：酒精中毒或代谢不良综合征 [肥胖、高血压、高脂血症、2 型糖尿病和高尿酸血症]），因而在这些情况下，H63D 突变对铁超负荷的作用尚不确定。[2]罕见情况下，由于编码铁调素、膜铁转运蛋白-1、转铁蛋白受体 2 或血幼素的基因出现突变而导致血色病。[21]

在考虑血色病突变的外显率时，应当鉴别表型外显与铁超负荷相关疾病 (IORD)，因为有表型外显的个体才有发生 IORD 的风险。通过血清铁标志物（转铁蛋白饱和度和/或血清铁蛋白）升高识别表型外显，女性纯合子为 40%，男性纯合子接近 90%。[16][22]有发生 IORD 风险的表型外显者比例仍有争议。现有数据表明，具有显著铁负载的 C282Y 纯合子不到一半会发生有临床意义的后果。尤其是女性，发生 IORD 的风险似乎较低。[22][23]多项研究证明，在血清铁蛋白低于 2250 pmol/L (1000 ng/mL) 的 C282Y 纯合子中，包括肝硬化在内的 IORD 风险较低。[24][25][26]除了性别外，其他因素可能会调节铁蓄积的趋势以及影响 IORD 的可能性。这些因素包括尚未发现的遗传突变，失血或献血、饮酒、饮食等环境因素以及诸如病毒性肝炎等感染。[27]

病理生理学

HFE 通过调节铁调节激素铁调素的表达而感知和调节身体的铁储备。在 C282Y 纯合子中，肝脏铁调素基因表达异常低，尽管铁储备充足，仍会使十二指肠持续吸收铁。[28]此外，在铁调素低的情况下，巨噬细胞会持续释放源自噬红细胞作用的铁。这些现象很可能导致血清铁和转铁蛋白饱和度升高，这是血色病的特征。

在晚期、完全外显性血色病中，铁在多个器官蓄积，包括肝脏、心脏、垂体前叶、胰腺、关节以及其他器官。[17]根据推测，血色病的各种临床表现是由于这些器官中过量铁助氧化作用的直接结果。过量铁与器官损害直接的相关性在肝脏中最明确，只有大量铁负载时才发生显著的肝硬化，还有在心脏中也明确。在这些器官中，除去过量铁可改善器官功能，并且可逆转肝硬化。[29]尽管糖尿病常被归因于铁蓄积导致的胰腺损害，但更近期的数据显示，C282Y 纯合子中，糖尿病的患病率并不高于普通人群，但在肝硬化情况下除外，因为糖尿病与各种病因的肝硬化之间存在已知的关联。[22][25]尽管如此，除去过量铁后，糖尿病的控制情况可能有改善。相反，放血术不是总能改善关节症状。[30][31][32]

分类

美国血液病学会[2]

依据遗传学的血色病分类：

1 型：遗传性（HFE 基因型）血色病

  • 在病例中占＞90% 。

  • 6号染色体突变的常染色体隐性遗传病

  • 只存在于白色人种

2型：青少年血色病

  • 2A型：铁调素调节蛋白基因突变

  • 2B型：铁调素A基因突变（一种非常罕见的常染色体隐性遗传病）

  • 2A型的基因定位在1q21，2B型的基因定位在19q13。

  • 比典型血色病发病早（在 10~30 岁）。

  • 患者往往患有性腺功能减退和心肌病。

3型：转铁蛋白受体2性血色病

  • 罕见的转铁蛋白受体2（位于7号染色体）常染色体隐性突变导致临床表现类似HFE型血色病

4型：膜铁转运蛋白病

  • 4A型表现为转铁蛋白饱和度降低以及巨噬细胞内铁沉积。

  • 4B型和HFE型相似，表现为转铁蛋白饱和度升高和肝细胞内铁沉积。

其他罕见类型是由于血浆铜蓝蛋白、转铁蛋白以及二价金属离子转运蛋白1等基因的突变所致。

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