病因学
假性甲状旁腺功能减退症 (PHP) 由甲状旁腺素 (PTH)/PTH 相关肽受体 (PTHrP1) 的下游信号级联突变造成。迄今为止，所有已发现的突变都会影响 GNAS （GNAS 负责编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 [G 蛋白] Gsα 基因）。[10][11][12] 但是，所有类型的假性甲状旁腺功能减退症的致病突变均未明确。Gsα 基因（定位在位于 20q13.3 染色体的 GNAS 基因位点）转录受基因组印迹——一种表观遗传（非 DNA 序列决定的）现象的影响，导致 Gsα 表达异常或不充分。基因印迹使得一个细胞只能表达一个等位基因，最常见的是母系起源基因，但父系遗传也有报道。这些源于亲代的代谢效应是由少数组织优先表达母源等位基因造成的。[13] GNAS 基因无效沉寂或甲基化也可能导致假性甲状旁腺功能减退症。Gsα 突变引起的亲代来源的代谢效应究竟涉及哪些组织尚未完全明确。少数受累组织有助于解释患者的独特临床表现。肥胖的病因可能是下丘脑室旁核中被印迹的 Gsα基因突变造成了能量消耗的减少。[14] 假性甲状旁腺功能减退症的类型取决于 GNAS 突变、印迹组织和遗传模式。
1a 型由人类或其他哺乳动物的母系遗传的 Gsα基因发生功能丧失性杂合突变造成。[15][16][17][18][19] G 蛋白偶联信号的减少可能造成 PTH、促甲状腺激素 (thyroid-stimulating hormone, TSH)、促性腺激素和生长激素释放激素的功能缺失。特征性骨骼表型包括身材矮小、矮壮体型、肥胖、圆脸、牙齿发育不良、短掌骨、短跖骨和软组织钙化/骨化。这种骨骼的特征性表型被称为 Albright 遗传性骨营养不良症。
1b 型是由 GNAS 基因位点不严重的散发或常染色体显性突变造成，使 Gsα 表达降低，从而影响对 PTH 敏感的组织（主要是肾），有时也会影响对 TSH 敏感的组织（甲状腺）。 其他组织不会受影响，因此不会出现形态上的异常。
1c 型的 Gsα 活性通常正常，也无 GNAS 突变。 但是，近期已在 1c 型中的 I 个亚组中检测到 GNAS 羧基末端突变。[6] 1c 型的表型与 1a 型相似，出现全身性激素抵抗以及 Albright 遗传性骨营养不良症。1c 型的环磷酸腺苷 (cAMP) 反应迟钝，提示 cAMP 合成和分解循环存在缺陷。
2 型由尚未明确的功能丧失性突变造成，但 Gsα 的外显子并不发生突变。 2 型的表型不明显，形态上正常，PTH 抵抗为选择性。 2 型假性甲状旁腺功能减退症中，cAMP 对甲状旁腺激素有反应，表明缺陷位于 cAMP 下游。[20]
假假性甲状旁腺功能减退症由与 1a 和 1b 型 PHP 相同的突变造成，但突变遗传于父亲而非母亲。 父源遗传不会造成激素抵抗，但是仍会出现特征性骨骼表型。 原因是 Gsα 主要由肾脏中的母源等位基因表达。 如果母源等位基因发生无功能性突变，靶组织中 Gsα 介导的功能将会丧丢失，造成 PHP。 然而，如果父源等位基因携带了突变，Gsα 介导的功能在 PTH 靶组织仍将被保留。[21][22][23][24] 因为特征性骨骼表型的形成需要两个具有完整功能的等位基因存在，这些异常表型可见于某些类型的假性甲状旁腺功能减退症和假假性甲状旁腺功能减退症患者。
病理生理学
甲状旁腺素 (parathyroid hormone, PTH) 主要涉及钙稳态的调节。在钙受体感知到离子钙减少时，甲状旁腺释放 PTH。PTH 从骨骼中释放钙，通过促进维生素 D 的合成和活化而增加肠道钙吸收，并促进肾脏重吸收钙并排磷。PTH 或 PTHrP（一种对生长发育非常重要的蛋白质）与其受体结合后，会发生一系列由 G 蛋白介导的级联事件。一旦配体结合其受体，G 蛋白被激活，刺激第二信使环磷酸腺苷 (cAMP) 的合成。由于 cAMP 信号系统分布广泛，cAMP 信号缺陷可能导致代谢、骨骼或更高级的精神功能异常。假性甲状旁腺功能减退症中最常见的缺陷是 PTH 抵抗（造成低钙血症）、促甲状腺激素抵抗（造成甲状腺功能减退）和特征性骨骼表型（Albright 遗传性骨营养不良症）。PTH 抵抗导致低钙血症。PTH 水平长期升高，因为低钙血症和高磷血症不断刺激 PTH 的产生，但升高的 PTH 却无法使血清钙水平恢复正常。
许多患者表现为慢性无症状性低钙血症，但也可出现神经和肌肉兴奋性升高、感觉异常、抽搐、焦虑和 ECG 异常（QT 延长）等症状。 如果症状性低钙血症患者的钙水平得不到纠正，可能会造成心律失常和死亡。
PTH 抵抗也导致高磷血症，高磷血症则进一步刺激 PTH 分泌以降低血磷水平。 高磷血症导致骨骼外磷酸钙产生增加。 磷酸钙可在肾内沉积（导致肾结石）、脑内沉积（导致基底神经节钙化）、皮肤内沉积（导致皮下钙化和骨化）以及在眼内沉积（导致白内障）。
特征性骨骼表型与 PTH 敏感性无关。 它的出现是因为 Gsα信号在这些组织的生长、分化和结构形成中起到关键作用。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 血清钙调节概述 双线和虚线系指假性甲状旁腺功能减退症中出现的甲状旁腺激素信号缺陷。 肾脏反应的缺陷更加明显。由 BMJ 证据中心根据作者信息制定 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 甲状旁腺激素的信号级联由佛罗里达杰克逊维尔大学的 Kent Wehmeier 提供 [Citation ends].
分类
假性甲状旁腺功能减退症分型（基于临床特征、对 PTH 的反应性以及基因型）[2][3][4]
1a 型：
由GNAS 基因上游或基因本身的功能丧失性杂合突变所致，该基因位点中 13 个外显子基因编码刺激性鸟嘌呤核苷酸结合蛋白( G 蛋白) α 亚基( Gsα)。
与 Albright 遗传性骨营养不良相关
对外源性 PTH 的反应性降低（通过检测尿环磷酸腺苷 [cyclic adenosine monophosphate, cAMP] 和尿磷）
血清钙水平降低
激素抵抗是全身性的，可影响依赖于 Gsα 信号转导的激素，例如 PTH/PTH 相关肽 (PTHrP)、促甲状腺激素 (TSH)、促性腺激素和生长激素释放激素
常染色体显性遗传；与母系等位基因相关联。
1b 型：
因 GNAS 位点基因突变导致印迹控制元件 (imprinting control element) 破坏引起
特定组织中的基因转录源于母体等位基因，这些组织的 Gsα 转录减少
Gsα 活性无显著变化
激素抵抗仅限于肾皮质对 PTH 不敏感
无相关骨骼表型
对外源性 PTH 的反应性降低（通过检测尿 cAMP 和尿磷）
血清钙水平降低
激素抵抗限于 PTH 靶组织；但是与 TSH 抵抗相关的病例正逐渐增多。
散发或家族性常染色体显性遗传。
1c 型：
Gsα 活性正常且无 GNAS 突变是 1c 型的标志性特点。[5] 但是，已在少数 1c 型患者的 GNAS 羧基末端中检测到两个无义突变和两个错义突变。[5][6][7]
与 Albright 遗传性骨营养不良相关
对外源性 PTH 的反应性降低（通过检测尿 cAMP 和尿磷）
血清钙水平降低
激素抵抗是全身性的（影响任何依赖 Gsα信号的激素）
遗传与 1a 型相似（即常染色体显性，与母源等位基因相关联）。
2 型：
潜在的基因突变尚未明确。
无相关骨骼表型
对外源性甲状旁腺激素的反应较复杂；尿磷降低，但尿 cAMP 正常
血清钙水平降低
激素抵抗限于甲状旁腺激素靶组织
遗传模式未明。
假性假甲状旁腺功能减退症：
由 GNAS 位点突变造成
与 Albright 遗传性骨营养不良相关
对外源 PTH 的反应正常（通过检测尿 cAMP 和尿磷）
血清钙正常
无激素抵抗
常染色体显性遗传，与父系等位基因相关联。
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