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病因学

AAT 缺乏症是由循环血浆AAT水平下降导致的，由于继承了致病性的等位基因。 遗传方式为常染色体，且等位基因的表达为共显性。 这意味着所有的个体都携带有两个AAT等位基因，而两个等位基因的表达均参与了表型差异的形成。 在描述具体的患者时，用PI*[等位基因 A][等位基因 B]的形式来具体说明基因型的构成将更为精确。[2]

吸烟会加重AAT 缺乏症的肺部炎症，在缺少抗蛋白酶制衡的条件下，中性粒细胞所分泌的弹性蛋白酶将启动细胞外基质的降解。 对于转基因小鼠和移植的人肺中的炎症的表征显示，ZZ-表型的多聚物激发了促炎反应，提示AAT 缺乏症的肺气肿改变并不仅仅是AAT与弹性蛋白酶间的失衡所引起的。[22]

一项基于家系的研究对于吸烟对杂合型 AAT 个体的影响进行了量化，其中比较了 PiMZ 个体与 PiMM 个体的肺功能。从不吸烟的 PiMM 与 PiMZ 个体之间在肺功能（预测的 FEV1 %，FEV1/FVC 比率）方面并无差异。在吸烟者中，PiMZ 受试者的肺功能明显要差很多（FEV1/FVC 比率：0.71 vs 0.77，P = 0.001；预测的 FEV1 %：84.6 vs 96.4，P = 0.0006）。这些数据说明吸烟对于杂合型个体的肺功能有重要影响。[23]

病理生理学

造成血浆AAT水平下降的机制则取决于蛋白酶抑制剂等位基因的特定突变。

等位基因Z的特征为点突变所引起的蛋白质β-折叠的多聚化，进而积聚在肝脏，而后者是大多数酶产生的地方 。[24] 多聚物在肝脏内的贮留可以引起黄疸、肝炎、肝硬化，在严重病例中还会引起肝细胞癌，以及在生命头一个十年中的死亡。

不能将有功能的AAT分泌至循环中还将降低蛋白酶作用所需的AAT的量，导致中性粒细胞弹性蛋白酶与其他基质金属蛋白酶对肺组织无拮抗的损伤。[25][26][27]

等位基因S（另一种常见的异常等位基因）同样是一种点突变，但其机制是不能充分地完成翻译后的加工，造成细胞内的蛋白降解和循环血浆水平降低。[2]

无论通过哪种机制，血清含量的降低都会引起肺内的炎性反应。 这常常由吸烟引发，并涉及在缺少抗蛋白酶制衡的条件下中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶所造成的细胞外基质的降解。 导致肺气肿改变。

分类

功能性AAT 缺乏症酶的水平

  • 正常：循环血浆AAT水平正常（＞20 μmol/L）。[3]

  • 缺乏：循环血浆AAT水平偏低（＜20 μmol/L）。[3]

  • 缺失：循环血浆AAT无法检测。[3]

  • 功能异常：循环血浆AAT水平正常，但酶活性下降。[3]

  • 保护性阈值：AAT水平小于11 μmol/L被认为不能提供有效的保护来防止炎性肺病的发生。[4]

等位基因的字母标注

所有个体均携带2个 AAT等位基因。 用字母A-Z来标识导致表型差异的等位基因。 在描述具体的患者时，用PI*[等位基因 A][等位基因 B]的形式来具体说明基因型的构成将更为精确。[2] 每个等位基因，无论正常与否，都有一个字母命名。 被用来指代每个等位基因的字母将提示其在电泳胶中迁移的、区别于其他多于120种已知的AAT等位基因的情况。 “A”代表在电泳胶中移动最快的变异体，而“Z”则代表最慢者。[5]

正常的等位基因被命名为“M”，因此两份正常的拷贝就应当是MM。一名携带者的示例可以是MZ，而一位AAT 缺乏症患者的等位基因则可能是ZZ。

鉴于存在数量众多的潜在等位基因，将会有数百种可能的基因型（及表型）。与临床上 AAT 缺乏症相关性最为广泛的等位基因是 Z。等位基因 S 是另一种可以导致功能性 AAT 表达下降的常见变异型，尽管所造成的表型不像等位基因 Z 那样严重。

任何可以造成AAT表达水平低于保护阈值的等位基因组合都可能增加肺部疾病的可能性。 PI*ZZ表型是已知的一种可导致肺部疾病的特殊表现。 然而，中间表型同样会导致肺部疾病的易感性。 举例来说，PI*MZ的个体有一个可以正常表达AAT的等位基因，但另一个等位基因则会导致功能性蛋白数量的显著下降。 AAT等位基因的共显性表达性质意味着所产生的表型将介于具有正常AAT水平的患者的预期值与PI*ZZ所表现的严重AAT 缺乏症之间。 等位基因Z也是AAT 缺乏症肝病的致病因素（由于变异蛋白的积累）。 尚无证据支持其他变异型AAT蛋白在肝病中的作用。

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