治疗步骤
主要根据最初切除术时确定的肿瘤分级、分期以及其他实验室和影像学检查结果，确定治疗措施。需切除至逼尿肌，从而准确分期很关键。治疗措施和治疗目的因疾病分级和分期而异。非肌层浸润性肿瘤的治疗基于风险类别，目的在于减少复发和预防疾病进展。许多病例使用卡介苗 (BCG) 滴注治疗。这由活体减毒牛分枝杆菌制备而成。其作用机制复杂，尚未完全阐明，但诱导局部细胞免疫对膀胱肿瘤细胞产生反应似乎最为重要。对于肌层浸润性肿瘤，治疗方法明显不同，因为经尿道无法可靠地切除肿瘤，且淋巴结和其他转移风险显著增加。肌层浸润性疾病的标准治疗是根治性膀胱切除术和淋巴结清扫术。不适宜手术的患者使用化疗和放射治疗，但是如果患者肿瘤体积较小，也可采用膀胱部分切除术治疗。使用免疫检查点抑制剂进行的免疫疗法非常振奋人心，有望为晚期疾病患者提供免疫治疗方面的帮助。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 切除后的肿瘤显示切除深及逼尿肌（固有肌层）。使用滚球状电极烧灼肿瘤基底和边缘扩大有效切除范围（图片）由 Donald Lamm, MD, FACS 提供 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 膀胱颈右侧的肿瘤被亚甲基蓝染色。使用 0.2% 的亚甲基蓝染色（或使用盐酸黑蓝光荧光膀胱镜检查）可帮助识别肉眼难以分辨的肿瘤（图片）由 Donald Lamm, MD, FACS 提供 [Citation ends].
非肌层浸润性肿瘤
低风险
美国泌尿外科学会 (American Urological Association, AUA) 膀胱癌指南将低风险膀胱癌定义为体积较小、低分级、Ta 期疾病（Ta = 非浸润性乳头状癌）。[21]建议在经尿道切除术后 6 小时内进行单次膀胱内灌注化疗。若怀疑有膀胱穿孔，则不应进行灌注。最常使用的是丝裂霉素，且灌注时间持续 30 分钟至 2 小时。也可使用塞替派和多柔比星。[52]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 低分级非浸润性 (Ta) 乳头状尿路上皮癌；注意邻近卫星灶，表明存在场效应 (field effect)（图片）由 Donald Lamm, MD, FACS 提供 [Citation ends].
中等风险
AUA 中等风险患者为肿瘤体积较大或多灶性、低分级、Ta 期疾病（Ta=非浸润性乳头状癌）。[21] 此类患者的复发风险高，但疾病进展风险低。经尿道切除术是一线治疗方案。AUA 指南建议，在经尿道切除术后 2 周时，开始每周 BCG 免疫治疗或丝裂霉素化疗，持续 6 周，并将维持治疗作为一个治疗选择。继该建议之后，欧洲癌症研究和治疗组织 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) 发表了一项针对中等风险患者的大型、随机、对照临床试验，研究结果发现在 3 周 BCG 维持治疗后，复发、转移、总死亡率以及癌症特异性死亡率均显著降低。[53] 虽然指南规定使用 BCG 维持治疗至少一年，但一项 EORTC 研究探讨了非肌层浸润性肿瘤治疗的最佳剂量和疗程，结果发现使用三分之一的剂量进行三周 BCG 维持治疗且为期一年，其疗效劣于全剂量且为期三年的 BCG。[54] 虽然尚未证实该治疗有益于中等风险和高风险疾病患者，对于这些患者，除了延迟免疫治疗或膀胱灌注化疗以外，常常术后立即行膀胱灌注化疗。
高风险
定义为原位癌、高分级 Ta 期或 T1 期尿路上皮癌（Ta = 非浸润性乳头状癌；T1 = 肿瘤侵及皮下结缔组织，即黏膜固有层）。经尿道切除术是一线治疗方案。AUA 指南建议如果初次切除样本中未见肌层，则重复经尿道切除术，之后开始诱导和维持 BCG 免疫治疗。[21] 虽然尚未证实该治疗有益于中等风险和高风险疾病患者，对于这些患者，除了延迟免疫治疗或膀胱灌注化疗以外，常常术后立即行膀胱灌注化疗。
肿瘤切除的完整性、3 个月时的复发率以及重复切除时残留病灶均对于预后具有重要意义。在 Ta 和 T1 期膀胱癌中，3 个月时的复发率从 8%-40% 不等，且差异较大，而且注意将肿瘤完整切除可显著降低复发率。[55] 3 个月时的复发率与疾病复发及进展显著相关。[56] 当前指南建议，样本中无肌层的高分级、T1 膀胱癌患者应重复经尿道切除术。约 25% 的患者在重复切除术时发现有残留肿瘤。一项随机临床试验结果发现，重复切除术（即使给予围手术期化疗）可显著降低了后续复发率。[57][58] 即使当标本中含有肌层时，重复切除术也可能有用。重复切除术后，92 例患者存在残留 T1 期疾病，5 年时肌层浸润的发生率为 82%，而未发现 T1 期残留疾病的患者中只有 19% 发生了进展。[59]
BCG 免疫治疗最常在经尿道切除术后 2 周或 2 周以上于膀胱内给药，需维持 2 小时。诱导治疗即每周进行一次 BCG，为期 6 周。为期 3 周的维持性 BCG 治疗可降低疾病进展、转移和癌症死亡。其他维持方案（每月或每季度一次；或重复 6 周的灌注）无效。迄今为止，最有效的维持方案是每周灌注，为期 3 周，分别在第 3、6、12、18、24、30 和 36 个月时进行。建议逐渐降低剂量至 1/3、1/10、1/30 以及 1/100。将相应剂量的 BCG 溶于 50 mL 的等渗盐水中，以预防 BCG 不良反应增加，但大多数不良反应出现在诱导期间。[60] 前 6 次治疗被定义为诱导期。进行为期 3 周的维持治疗，可在维持治疗开始时逐渐减少剂量。在高风险患者中，与为期 1 年的全剂量 BCG 治疗相比，为期 3 年的全剂量 BCG 可降低复发率。[54] 仅在如下症状出现时，才可从 1/3 的剂量进一步降低剂量：发热、严重排尿困难和尿频、影响生活质量的膀胱刺激症状、不适感、关节痛或持续 ≥ 5 天的其他症状。
若存在多种危险因素，例如复发、多发性高分级 T1 期肿瘤或原发性高分级 T1 期肿瘤合并弥漫性原位癌或淋巴血管浸润等，膀胱切除术可作为适当的治疗策略。然而，对于大多数高风险患者，膀胱切除术属于过度治疗。在选择患者进行膀胱切除术时必须谨慎，特别是没有肌层浸润的患者。膀胱切除术 90 天的总死亡率为 9%，年龄的增加、美国麻醉学协会 (American Society of Anesthesiology, ASA) 评分以及淋巴结或远处转移的出现增加了死亡率。[61]
合并梗阻性良性前列腺增生 (BPH) 的患者
非肌层浸润性膀胱肿瘤且并存梗阻性良性前列腺增生 (BPH) 的患者，在 TURBT 时可行经尿道前列腺切除术。之前曾有学者担心同时进行手术会导致肿瘤在尿道前列腺种植，而meta分析表明这一方式可降低膀胱肿瘤复发风险。[47] 这种方法适用于低、中等和高风险非肌层浸润性膀胱肿瘤。
局部浸润性肿瘤
器官局限性疾病：T2a 期或 T2b 期
通常这些患者需要进行膀胱前列腺切除术（男性）或膀胱切除术常伴子宫切除术（女性）。随后进行尿流改道术，具体方式包括回肠导管至皮肤或建立内部贮尿囊，之后经导尿管或尿道引流排出。尿道引流的相对禁忌症包括前列腺管原位癌或尿道切缘阳性。原位新膀胱的某些功能类似于原有膀胱，但夜间尿失禁或潴留风险增加，需要进行间歇性自我导尿。
有文献报道，经尿道切除术后在膀胱内以及开放手术后在膀胱外均可出现肿瘤种植。[62] 必须极其谨慎以避免膀胱切除术期间的尿液溢出。可将 2% 的福尔马林或丝裂霉素滴注到膀胱内，进一步降低播种风险。[62]
在所选病例中，可进行膀胱部分切除。适应症包括位于膀胱内的单发肿瘤，且可获得 2 cm 以上干净切缘的正常尿路上皮以及有足够的软组织，以确保移除肿瘤后，不会显著降低膀胱容量或引起尿失禁。这一手术操作主要用于其他部位无相关 Tis（原位癌）的膀胱顶部肿瘤。相对禁忌症是膀胱三角区或膀胱颈病变。
越来越多的数据支持在 T2 和 T3 病变行膀胱切除术前使用新辅助化疗。随机临床试验已显示该方法有生存获益，尤其是对于诊断临床 T3 期疾病的患者（麻醉下检查时发现可触及肿块，或在 CT 检查时发现明确肿块）。[63][64] 该试验方案包括 3 个周期的甲氨蝶呤、长春花碱、多柔比星以及顺铂 (methotrexate plus vinblastine plus doxorubicin plus cisplatin, MVAC)。纳入 11 项序列研究的meta分析显示，以铂类为基础的联合新辅助化疗方案，而非顺铂或卡铂单药化疗，可降低 14% 的死亡风险，且不增加围手术期并发症或死亡率。[65][66]
若术前未给予化疗，可根据病理学风险（例如淋巴结阳性和/或 pT3 期肿瘤）考虑术后化疗。或者可进行术后化放疗。虽然之前对于辅助化疗的价值曾有质疑，但一项针对随机试验进行的meta分析显示，其可显著降低总死亡率 (HR 0.77) 和癌症特异性死亡率 (HR 0.66)。[67] 病理学分期 T2 期及以下、无淋巴结受累和无淋巴血管浸润的肿瘤被认为风险较低，不一定需要进行辅助化疗。
免疫疗法 [例如阿特珠单抗 (atezolizumab)、派姆单抗 (pembrolizumab)、尼鲁单抗 (nivolumab)、度伐鲁单抗 (durvalumab)、阿维鲁单抗 (avelumab)] 可用作局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗方法，并且这些患者在铂类为基础的化疗期间/之后或在新辅助或辅助铂类为基础的化疗的 12 个月内出现疾病进展。[68]对于不适合接受以铂类为基础治疗的患者（无论其 PD-L1 状态如何），美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准将阿特珠单抗 (atezolizumab) 和帕博利珠单抗作为一线治疗药物使用。[69]然而，两项正在进行的临床试验的早期回顾发现，对于可接受以铂类为基础的化疗、未接受过既往化疗且 PD-L1 的表达水平较低的转移性尿路上皮癌患者，与以铂类为基础的化疗相比，上述药物单药治疗与下降的生存率呈现关联。[70][71]欧洲药物管理局 (EMA) 规定，阿特珠单抗和帕博利珠单抗应仅作为以下患者的一线治疗药物：不适合接受以铂类为基础的治疗且其肿瘤 PD-L1 表达水平较高的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。[72]
非器官局限性疾病：T3a 期或 T3b 期
这通常需要进行膀胱前列腺切除术（男性）或膀胱切除术联合子宫切除（女性）。此外，进行盆腔淋巴结清除术 (PLND)。除了盆腔淋巴结（髂外、髂内和闭孔淋巴结），同期清扫髂总动脉、腹主动脉旁和下腔静脉旁淋巴结，可提高存活率且降低盆腔复发率。继发于既往手术或治疗的严重疤痕、高龄或有严重共病可能是 PLND 的禁忌证。
越来越多的数据支持在 T2 期和 T3 期病变行膀胱切除术前，使用新辅助化疗。两项随机临床试验已显示该方法具有生存获益，尤其是对于诊断临床 T3 期疾病的患者（麻醉下检查时发现可触及肿块，或在 CT 检查时发现明确肿块）。[63][64] 该试验治疗方案包括 3 个周期的 MVAC。
若术前未给予化疗，可根据病理学风险（例如淋巴结阳性和/或 pT3 期肿瘤）考虑术后化疗。或者可进行术后化放疗。辅助（术后）化疗对浸润性膀胱癌的作用的数据相互矛盾，这是因为目前随机临床试验样本量均较小，不足以明确显示确定的生存获益。许多临床试验显示其有生存获益，但这些试验不是随机试验。然而，现有数据显示辅助化疗可延迟复发并提高总生存率和癌症特异性生存率，这似乎证明了化疗对于复发风险高的患者是合理的，特别是患有淋巴结疾病的患者。[67] 可使用最少 3 个周期以顺铂为基础的联合用药（例如吉西他滨加用顺铂或 MVAC）。
免疫疗法 [例如阿特珠单抗 (atezolizumab)、派姆单抗 (pembrolizumab)、尼鲁单抗 (nivolumab)、度伐鲁单抗 (durvalumab)、阿维鲁单抗 (avelumab)] 可用作局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗方法，并且这些患者在铂类为基础的化疗期间/之后或在新辅助或辅助铂类为基础的化疗的 12 个月内出现疾病进展。[68]对于不适合接受以铂类为基础治疗的患者（无论其 PD-L1 状态如何），美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准将阿特珠单抗 (atezolizumab) 和帕博利珠单抗作为一线治疗药物使用。[69]然而，两项正在进行的临床试验的早期回顾发现，对于可接受以铂类为基础的化疗、未接受过既往化疗且 PD-L1 的表达水平较低的转移性尿路上皮癌患者，与以铂类为基础的化疗相比，上述药物单药治疗与下降的生存率呈现关联。[70][71]欧洲药物管理局 (EMA) 规定，阿特珠单抗和帕博利珠单抗应仅作为以下患者的一线治疗药物：不适合接受以铂类为基础的疗法且其肿瘤 PD-L1 表达水平较高的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。[72]
非器官局限性疾病：T4a 或 T4b
一般情况下通过单独的化疗或者化疗加放疗来治疗不能切除的疾病（术前即已确定膀胱肿块固定或盆腔淋巴结受累）。对于 CT 扫描未显示淋巴结阳性的患者，推荐治疗为 2 或 3 个疗程的化疗和/或放疗，随后进行膀胱镜检查和再次 CT 扫描。放疗通常仅用于根据年龄、合并症和疾病程度判定为不适于行膀胱切除术的患者。放疗禁忌证包括既往行盆腔放疗、挛缩性膀胱或膀胱刺激症状。
放射和化疗也可用于尝试缩小肿瘤大小。若上述治疗有效，那么后续治疗选择包括膀胱切除术或者巩固化疗加或不加放疗。若无效，可采用化疗联合放疗或者其他新的化疗方案。
免疫疗法 [例如阿特珠单抗 (atezolizumab)、派姆单抗 (pembrolizumab)、尼鲁单抗 (nivolumab)、度伐鲁单抗 (durvalumab)、阿维鲁单抗 (avelumab)] 可用作局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗方法，并且这些患者在铂类为基础的化疗期间/之后或在新辅助或辅助铂类为基础的化疗的 12 个月内出现疾病进展。[68]对于不适合接受以铂类为基础治疗的患者（无论其 PD-L1 状态如何），美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准将阿特珠单抗 (atezolizumab) 和帕博利珠单抗作为一线治疗药物使用。[69]然而，两项正在进行的临床试验的早期回顾发现，对于可接受以铂类为基础的化疗、未接受过既往化疗且 PD-L1 的表达水平较低的转移性尿路上皮癌患者，与以铂类为基础的化疗相比，上述药物单药治疗与下降的生存率呈现关联。[70][71]欧洲药物管理局 (EMA) 规定，阿特珠单抗和帕博利珠单抗应仅作为以下患者的一线治疗药物：不适合接受以铂类为基础的疗法且其肿瘤 PD-L1 表达水平较高的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。[72]
转移性疾病
出现转移性疾病或后来发展为转移性疾病的患者通常进行全身化疗。放疗通常与化疗结合进行，可用来减少症状或改善局部控制。所用的化疗方案因众多因素而异，例如合并症及其严重程度（心脏疾病或肾功能障碍），以及基于疾病范围和程度的风险评估。
总体来说，现据报道，仅身体功能状态良好的患者接受联合化疗后可长期生存；无肝、肺或骨疾病；且碱性磷酸酶水平正常。高风险患者对多药治疗方案通常耐受性很差，且几乎不可能出现完全缓解。
尚未发现优于 MVAC 的联合化疗方案，但顺铂、吉西他滨联用或顺铂、吉西他滨、一种紫杉烷类药物联用毒性较低，通常应用较多。现已发现顺铂、吉西他滨、紫杉醇联用优于顺铂、吉西他滨联用，反应率增加 12%。[73] 曾经使用的其他治疗组合包括：顺铂/紫杉醇、吉西他滨/紫杉醇、吉西他滨/多西他赛，以及顺铂/吉西他滨/多西他赛。如果患者对含铂方案抵抗，可用培美曲塞。对于肾小球滤过率 (GFR) <60 mL/min 的患者，治疗方案中卡铂可替代顺铂，但数据显示在治疗膀胱癌方面，卡铂次于顺铂。2 或 3 个周期的化疗后，重新评估患者，若疾病已有反应或保持稳定，再继续 2 个周期的治疗。
对于原发肿瘤不能切除而化疗后部分有效或化疗后单发残留病变可切除的患者，可考虑手术或放疗。已有病例系列研究证实该方法可增加生存获益。如果病灶被完全切除，可根据患者耐受情况再增加 2 个周期的化疗。
免疫疗法 [例如阿特珠单抗 (atezolizumab)、派姆单抗 (pembrolizumab)、尼鲁单抗 (nivolumab)、度伐鲁单抗 (durvalumab)、阿维鲁单抗 (avelumab)] 可用作局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗方法，并且这些患者在铂类为基础的化疗期间/之后或在新辅助或辅助铂类为基础的化疗的 12 个月内出现疾病进展。[68]对于不适合接受以铂类为基础治疗的患者（无论其 PD-L1 状态如何），美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准将阿特珠单抗 (atezolizumab) 和帕博利珠单抗作为一线治疗药物使用。[69]然而，两项正在进行的临床试验的早期回顾发现，对于可接受以铂类为基础的化疗、未接受过既往化疗且 PD-L1 的表达水平较低的转移性尿路上皮癌患者，与以铂类为基础的化疗相比，上述药物单药治疗与下降的生存率呈现关联。[70][71]欧洲药物管理局 (EMA) 规定，阿特珠单抗和帕博利珠单抗应仅作为以下患者的一线治疗药物：不适合接受以铂类为基础的疗法且其肿瘤 PD-L1 表达水平较高的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。[72]
局部浸润性或转移性疾病的免疫疗法
免疫疗法现已成为针对有助于肿瘤细胞逃避的检查点蛋白抑制剂的目标。针对细胞程序性死亡蛋白-1 (PD-1) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂的研究最有成效。[74] 目前，几种获批延长生存期的药物非常有效，而且耐受性普遍良好；这些药物包括阿特珠单抗、尼鲁单抗、派姆单抗、durvalumab 和 avelumab。
阿特珠单抗 (atezolizumab) 是一种针对 T 细胞上 PD-L1 的单克隆抗体，已获批用于接收过铂类为基础的化疗的局部晚期或转移性疾病患者或不适合使用铂类的患者。在化疗后疾病进展的患者中，超过 15% 出现了客观反应，近 30% 患者的肿瘤浸润免疫细胞中携带有 5% 或更多 PD-L1 表达；反应持续时间较长。[75][76]
尼鲁单抗是一种抗 PD1 的单克隆抗体，在化疗后的晚期疾病患者身上获得类似的客观反应率 (20%)。[77] 联合细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制剂伊匹单抗可能出现更多反应。
Durvalumab 是一种结合了 PD-1 和 PD-L1 的抗体，对晚期膀胱上皮癌 (17%) 患者产生了类似的客观反应，同样，反应持续时间较长。[78]
Avelumab 是一种针对 PD-L1 的 IgG1 抗体，也可产生 16-17% 的疾病控制客观反应率（包括 40％ 以上的稳定性疾病，这与其他 PD-1、PD-L1 抗体类似）。[79]
派姆单抗 (pembrolizumab) 是一种针对 PD-1 且最初用于治疗转移性黑色素瘤的抗体，与复发性晚期膀胱癌的化疗相比，现已证明它可延长生存期。[80] 据报道，客观反应率为 24%。[81] 它不仅获批用于治疗复发性晚期膀胱癌，还适用于在既往治疗后 DNA 错配修复缺陷或微卫星不稳定性已出现进展且不可切除的或转移性实体肿瘤的患者。派姆单抗已获准用于证明有这种基因突变的所有肿瘤。[82]
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