BMJ Best Practice

肌营养不良

新兴疗法

药物试验

已开展超过 80 项针对假肥大型肌营养不良 (DMD) 患者的药物试验，在这些试验中，一些药物（例如庆大霉素）被显示出对患有 DMD 的小鼠及其他动物有益，但直到最近，仅发现糖皮质激素对人类有益。[71]

常山酮 (Halofuginone)

根据 1b/2a 初期数据，为了治疗 DMD，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已授予缓释型常山酮 (halofuginone) 快速通道审批资格。常山酮衍生自天然喹唑啉酮生物碱，可抑制 I 型胶原基因表达，从而产生抗炎和抗纤维化作用。

Rimeporide

Rimeporide 可以通过抑制肌细胞上的 1 型钠氢交换蛋白 (sodium-proton exchanger type 1, NHE-1) 来纠正 DMD 患者的离子失调，已被欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 授予孤儿药地位。已经发现，该药对 DMD 动物模型的骨骼和心脏肌肉有益，并且还可以安全地延缓疾病进展。通过减轻炎症、氧化应激、膜脆性和纤维化以及其对细胞钙和钠流入的影响，该药可能对 DMD 患者有益。

海藻糖

一项针对获得专利的静脉注射用海藻糖溶液（一种防止几种疾病中细胞内蛋白质病理性聚集的二糖化学分子伴侣）的 3 期临床试验已经表明，该药对眼咽型肌营养不良患者以及其他疾病（细胞内蛋白质聚集对这些疾病的发病发挥了一定作用）的动物模型有益。FDA 已经授予此方案快速通道审批资格，EMA 则已授予其孤儿药地位。

Myo-029

Myo-029是一种全身肌生长抑制蛋白抑制因子，且对人体安全并可被人体耐受，仅在使用剂量为10 mg/kg及30 mg/kg时会导致皮肤超敏反应。该项研究的目的并不在于追求疗效，然而对于肌肉强度及功能的终点探查研究也没有任何进展。研究中，通过双能射线吸收仪检测到了肌肉尺寸的增加，并通过肌肉组织活检检测了其他项目，以支持进一步的疗效研究。[72]

钙-通道阻滞剂

钙会在肌营养不良患者的肌肉细胞中积累，并对细胞造成损害。有猜测认为，对患者使用钙拮抗剂可减少钙负荷以及其对肌肉细胞的毒性作用。通过Cochrane神经肌肉病组试验记录，可获得随机或是近似随机的对照试验，包括异搏定、地尔硫卓、硝苯地平及氟桂利嗪。作者的结论是，没有证据表明钙拮抗剂对改善DMD患者肌肉功能具有显著疗效。[73]

艾地苯醌

2013 年，一项针对 21 名 8-16 岁 DMD 男孩患者的 2 期随机安慰剂对照研究表明了艾地苯醌（一种辅酶 Q10 的抗氧化合成类似物）对心脏及呼吸系统终点的有效性趋势。接受艾地苯醌治疗的患者涉及未使用过糖皮质激素类药物以及使用过该类药物的患者。结果显示，同时使用艾地苯醌及糖皮质激素的患者的最大呼气流量（PEF）显著高于仅使用艾地苯醌的患者。在仅使用艾地苯醌进行治疗的患者中，PEF的预期正常值增加了8.0%±12.1%，而仅使用安慰剂的患者则在12个月间显著下降了12.3% ± 17.9%，在结合糖皮质激素进行治疗时，同时使用艾地苯醌的患者的PEF保持稳定（-0.4% + 4.6%），而同时使用安慰剂的患者的仅出现了6.2% + 12.4%的非显著性下降。艾地苯醌对用力肺活量（VC）仅限于未使用糖皮质激素患者，忽略用力VC会在患者13岁（也可能在9～17岁之间）达到顶峰（平台期），并且PEF也可能出现同样情况。所以，由于每个患者到达平台期的时间及用力肺活量的峰值不同，在样本量很小时实验结果可能会受很大影响。因此，由于该实验样本量过小，故不能从中概括出相应结论。[74]

反义寡核苷酸介导的基因疗法

使用反义寡核苷酸介导的基因疗法在 mRNA 剪接期间诱导特异性外显子跳跃，旨在修复基因突变，修饰基因组序列以补偿基因缺失，或者修饰 RNA 加工过程，从而改善潜在基因突变的作用。[75]外显子跳跃反义链（DMD中为51号外显子）寡聚核苷药物drisapersen及eteplirsen，据传对14%的患者有效，但有10个表现不佳的在分析中被淘汰。一个双盲安慰剂对照研究对eteplirsen对诱导肌营养不良蛋白产生及增加患者在6分行走检测（6MWT）的效果进行了检测。年龄在7～13岁的患有DMD的男孩，已知可通过跳过51号外显子得到矫正，且在6MWT中可行走200～400 m，被静脉内输注eteplirsen或安慰剂，频率从随机注射到每周注射不等，持续时间为24周。接受安慰剂治疗的患者在第 25 周后转为接受积极治疗。所有患者在基线及第 48 周时接受肌肉活检。效果包括抗肌萎缩蛋白阳性纤维的出现以及在 6MWT 测试中的行走距离增加。在第24周对患者进行肌肉组织活检显示，接受eteplirsen治疗的患者的肌营养不良蛋白阳性纤维含量增加到了正常值的23%，而使用安慰剂的患者的该指标没有增加。在48周时，使用eteplirsen进行治疗的患者的肌营养不良蛋白阳性纤维含量增加得更多（高达52%），该结果表明肌营养不良蛋白随治疗时间增长而增加。接受eteplirsen治疗的患者比使用安慰剂进行治疗的患者在6MWT测试中可多行走67.3 m。因此，eteplirsen 恢复了患者肌肉中肌营养不良蛋白的含量，并且似乎可促进患者行走的稳定性，但是 6MWT 作为结局测试具有局限性。该研究中没有出现不良影响。[76]Drisapersen 是一种外显子跳跃剂，旨在跳过肌营养不良蛋白 mRNA 前体的第 51 号外显子，以修复 m-RNA 的阅读框，将该药物用于 9 岁以上且以轮椅代步的受试者。3 期临床试验正在进行中。然而，在 DMD 突变的异质性、递送系统的效率以及使寡核苷酸靶向心肌方面，仍然具有挑战性。[77]

依普利酮

在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，研究了依普利酮对男性 DMD 患者早期心肌病的效果。7 岁及以上的患者除了接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素-II 受体拮抗剂的基本治疗之外，还在第一个月时隔日接受依普利酮或安慰剂，之后则每日一次。与对照组相比，依普利酮组 12 个月时的左心室周向应变较轻微，这表明辅助性依普利酮可以减轻 DMD 患者左心室收缩功能的下降。[78]

使用此内容应接受我们的免责声明。