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病因学

华氏巨球蛋白血症 (WM) 的病因未知。遗传因素可能起一定的作用，因为 有WM 家族聚集性发病报道。遗传连锁分析表明可能存在染色体 1q 和 4 q 异常。[7]然而，尚不清楚特异性基因突变。发现超过 80% 的 WM 患者存在染色体 3p 上的 MYD88 L265P 突变。[8]MYD88 L265P 突变与 Bruton 酪氨酸激酶 (Bruton's Tyrosine Kinase, BTK) 共同作用导致 B 细胞肿瘤生长。[9]这对 WM 的病因学、诊断以及将来的靶向治疗可能有重要意义。[10]已经发现不依赖于 MYD 88 的 Sp1 转录因子是 WM 中细胞生存和生长的另一种调节因子。[11]一项共筛选 418 例 B 淋巴细胞增殖性疾病患者的研究中，28%（其他低度恶性淋巴瘤为 7%）的 WM 患者有另一种CXCR4 （C1013G/C-X-C Chemokine Receptor Type 4）受体激活性突变有潜在的致病作用。[12]CXCR4 单克隆抗体的使用使肿瘤体积明显缩小，且发现细胞具有的突变对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 和磷脂酰肌醇 3-激酶 (Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) 抑制剂耐药，提示为潜在治疗靶点。CXCR4 (WHIM) 突变与依鲁替尼（一种 BTK 抑制剂）耐药相关。[13]在 MYD88 (L265P) 突变和野生型 CXCR4 患者对依鲁替尼治疗反应率最高 (100%)。[9]在绝大多数病例中，WM 是一种偶发性疾病。IgM 型意义不明的单克隆丙种球蛋白(Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, MGUS) 病史和 B 淋巴组织增殖性疾病一级家族史是流行病学研究强烈支持的 2 个危险因素。[14][15]

病理生理学

华氏巨球蛋白血症 (WM) 恶性克隆来源

  • 起源于多能造血干细胞的 B 淋巴细胞定向干细胞发育为未成熟的初始抗原 B 细胞，完成 V(D)J 重排后发育成熟并表达 IgM 或 IgD 表面免疫球蛋白。这些细胞可转移至淋巴结并利用其表面抗体与抗原结合。这将触发抗原依赖性 B 细胞成熟过程，在此期间 B 细胞于淋巴生发中心分裂，进行基因突变（体细胞超突变），以选择与抗原有最高结合亲和力的抗体。此外，还发生抗体类别转换，以产生新的抗体类别——IgG、IgA 和 IgE 抗体。体细胞超突变发生错误和恶性转化的风险很高。人们猜测 WM 肿瘤细胞源自已经跨越超突变阶段，但尚未跨越同位类别转换阶段的 B 细胞。[16]

WM 的 2 个主要病理生理过程特征为：

  • 不受控制的恶性淋巴浆细胞增殖导致器官浸润和损害。

  • 异常高分子量单克隆 IgM 抗体的产生造成器官损害以及诸如高黏滞血症、神经（神经病变）和皮肤（紫癜）直接损害的症状。高黏滞血症需要紧急治疗。

分类

临床分类[1]

华氏巨球蛋白血症分为 2 类：

  • 需要治疗的有症状华氏巨球蛋白血症

  • 冒烟型华氏巨球蛋白血症 (Smouldering Waldenström's Macroglobulinaemia, SWM)。定义为无症状华氏巨球蛋白血症，无需治疗，但诊断后至少随访 12 个月。

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