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病因学

常染色体显性和隐性遗传的典型远端 RTA (I 型) 是由于质子泵基因突变或负责把碳酸氢根从肾小管转移到血液中的阴离子交换基因发生了突变导致。[6][11][12][13][14]

获得性典型的远端肾小管酸中毒可见于各种肾脏疾病，特征改变是间质炎症和损伤。[1][3][15][16][17][18] 在某些病例中可见肾小管上皮细胞损伤和质子泵缺失。[19][20]

高钾血症型远端肾小管酸中毒（IV型）常见于醛固酮缺乏或抵抗的患者。[3][21][22][23][24][25][26][27]不完全远端肾小管酸中毒的患者碳酸氢根水平和尿pH正常，也能排泄铵，但他们不能对酸负荷试验产生正常反应。[1][3][28][29][30]

遗传性孤立性近端肾小管酸中毒（II型）与钠-碳酸氢根共转运蛋白基因突变有关，这个转运蛋白负责把碳酸氢根转运回小管周毛细血管。[5][31][32] 碳酸酐酶II缺乏和碳酸酐酶抑制剂抑制了碳酸氢根和碳酸在细胞内的代谢。[3][5][33][34]

多发性骨髓瘤蛋白和很多药物可引起近端肾小管损伤和近端肾小管酸中毒伴随Fanconi 综合征。[3][5][35][36]

散发性Fanconi 综合征的病因仍不明确，但临床和生理学资料提示其原因或者是megalin功能异常，或者是CLC-5氯通道突变导致了近端肾小管细胞向内转运功能减退。这种缺陷将改变近端肾小管顶膜转运蛋白的循环再利用，并能抑制很多物质的重吸收。[37]一个国际研究小组发现一个家族中常染色体显性遗传性 Fanconi 综合征的病因是一种突变酶 （烯酰辅酶 A，水合酶/3-羟酰辅酶 A 脱氢酶，或 EHHADH） 定位错误，这个突变酶通常与脂肪酸的过氧化物酶体的氧化有关，并表达于近端肾小管。[38]

Fanconi 综合征被认为是一个继发性事件，多继发于很多未治疗的能够影响能量代谢或对微泡再循环代谢有继发性影响的遗传性代谢性疾病。尚无任何通用的方法可以避免 Fanconi 综合征的发生，但某些特定的可遗传原因有特定治疗方式。如在遗传性果糖不耐受患者，避免摄入果糖可以预防Fanconi 综合征的发生，半乳糖血症治疗也应类似的避免摄入奶制品相关食物。[39]半胱氨酸治疗能够改善胱氨酸贮积症的预后，铜螯合剂和含锌制剂已在肝豆状核变性中应用，苯丙氨酸和酪氨酸在酪氨酸血症患者中应避免使用。一些糖原贮积病和线粒体疾病常有特殊治疗方法，尽量避免毒物暴露（铅、镉、过期的四环素和甲苯），临床工作人员应知道，有数种抗病毒药物具有线粒体毒性，可能引发 Fanconi 综合征。化疗药物在应用时应更加仔细观察。

病理生理学

近端肾小管酸中毒（II型）特征是近端小管上皮细胞不能正常的重吸收滤过的碳酸氢根。[2][3][5]常染色体隐性遗传近端肾小管酸中毒是由于SLC4A4基因突变，它是钠-碳酸氢根同向转运蛋白（NBC1）基因，位于近端肾小管细胞基底膜侧。[5][31][32]

经典的远端肾小管酸中毒（I型）特征是远端肾单位泌氢功能减退。[1][6]肾脏H-ATP酶基因（ATP6V1B1）的B1亚单位突变引起常染色体隐性遗传的远端肾小管酸中毒和感音神经性耳聋。[6][11][14]常染色体显性远端肾小管酸中毒是由于氯-碳酸氢根交换蛋白（AE1）突变引起，它负责把碳酸氢根从泌酸细胞转运入血。[6][12] 这些细胞向外转运碳酸氢根能力的不足使得细胞间pH升高，就限制了它们的泌氢功能。

钠的重吸收会在远端肾单位产生一个负电荷环境，它被抑制时就会发生高钾血症型远端肾小管酸中毒（IV型）。很多药物，以及醛固酮缺乏或抵抗（多由尿路梗阻引起）能改变钠在远端肾单位的转运，被认为是高钾血症型远端肾小管酸中毒发展的重要危险因素。高钾血症是由于钾的排泌依赖于正常的负电荷环境。[40]高钾血症能够抑制氨的产生，[41]，生成铵的减少使尿的缓冲能力下降，并因此减少酸的排泄。

遗传性碳酸酐酶缺乏抑制了近端和远端肾单位对酸的分泌。[33][34] 这是由于碳酸酐酶是水和二氧化碳合成碳酸及碳酸解离，以及二氧化碳和氢氧根离子形成碳酸氢根的关键酶，这些反应都是泌酸过程中重要的细胞内事件。

两性霉素-B 具有氢-钾离子载体的功能，它能够使分泌入尿的氢离子回漏至细胞内，以及细胞内的钾漏入尿。[42][43][44]正常情况下远端肾单位管腔内液体pH值可低至4.5，而细胞内pH值接近7；两性霉素-B介导的回漏会使管腔内液的pH值接近细胞内（7.0）。

特发性Fanconi 综合征现在被认为是影响肾脏近端小管顶膜囊泡再循环的异常所导致，此病的动物模型包括megalin敲除小鼠和cubulin缺失狗，这些蛋白经囊泡机制作为介导蛋白重吸收的受体，在人近端肾小管中起重要作用。已证实来自丹氏病和 Lowe 综合征家族的人的尿液中没有巨蛋白(megalin)。丹氏病的遗传缺陷与 CLC-5 氯通道有关，Lowe 综合征中的缺陷对脂代谢中的一种酶有影响；尿巨蛋白的改变似乎是继发性的。[37][45][46] 以前认为影响代谢的遗传性疾病以及毒物暴露和与其伴发的Fanconi 综合征无关。[37]理论上仍然认为， ATP 生成减少限制了基底侧膜 Na+K+ATP 酶的活性，于是钠从细胞的转出显著下降，这就导致后续主动转运过程的抑制（例如糖、碳酸氢盐、氨基酸、有机酸和碱），因为这些过程需要一个较低的细胞内钠浓度才能驱动这些物质的摄取。常染色体显性Fanconi 综合征是由于EHHADH酶的突变，这个酶参与了过氧化脂肪酸的代谢，突变了的酶错误的定位于线粒体，扰乱了氧化磷酸化过程，引起近端肾小管转运功能紊乱。EHHADH敲除动物不会发生Fanconi 综合征；因此可以推论是由于其错误定位导致了线粒体功能紊乱，进一步导致该病。因此，这一疾病证实了线粒体代谢与近端肾小管功能之间的关联。[38]

最近，醛缩酶和细胞内囊泡上的V型H-ATP酶的关系被揭示，这二者的关系可以解释遗传性果糖不耐受患者中的Fanconi 综合征是由于膜再循环机制障碍导致，与Lowe综合征和Dent病的机制相似。[47]胱氨酸贮积症是由于cystinosin突变，由于这个蛋白功能的缺失，胱氨酸堆积在溶酶体中，于是膜再循环过程发生异常。[48][49] 肝豆状核变性是由于肝脏表达的一种P型ATP酶突变导致，但它如何导致Fanconi 综合征仍不清楚。[50][51][52]氯乙醛是一种异环磷酰胺的代谢产物，能够抑制NADH：泛醌还原酶（C1），导致NADH:NAD比例增加，进一步改变了细胞内代谢。这是一种普遍的近端肾小管重吸收障碍机制。[53]

分类

临床分型[2]

  • I型RTA-经典的远端RTA

  • II型RTA-近端RTA

  • III型RTA-混合型RTA（目前没有使用）

  • IV型RTA-高钾血症型远端RTA

病因学分类[3]

  • 近端RTA：遗传或获得性，伴或不伴Fanconi 综合征

  • 典型的远端RTA：遗传性的伴或不伴相关耳聋，或获得性的

  • 不完全远端RTA（罕见疾病）

  • 高钾血症型远端RTA：盐皮质激素缺乏或盐皮质激素抵抗

  • 碳酸酐酶II缺乏

  • 质子回漏（两性霉素-B）

基于RTA诊断的改良分类法

经典的远端RTA（I型RTA）

  • 远端肾单位氢离子分泌减少在一定程度上超出了对患者肾功能的预期。

  • 高氯血症性代谢性酸中毒伴正常血清阴离子间隙和低钾血症。

  • 尽管全身性酸中毒，尿pH值却异常增高。

近端RTA（II型RTA）

  • 特征为近端肾小管无法正常重吸收过滤的碳酸氢根。

  • 高氯血症性代谢性酸中毒伴正常血清阴离子间隙和低钾血症。

  • 酸血症时尿pH相应降低（<5.5）。

  • 血清碳酸氢根经碳酸氢钠输注恢复正常后，碳酸氢根排泄分数将超过15%。

Fanconi 综合征

  • 特征为近端肾小管无法正常重吸收过滤的碳酸氢根。血清碳酸氢根＞20 mmol/L (＞20 mEq/L) 时，碳酸氢根排泄分数超过 15%。

  • 高氯血症性代谢性酸中毒伴正常血清阴离子间隙和低钾血症。

  • 血糖＜5.5 mmol/L (＜5.5 mEq/L) 时可测的尿糖排泄。

  • 磷酸盐的消耗具有特征性。

  • 多种病因，包括遗传性和获得性。

碳酸酐酶II缺乏

  • 特征是高氯血症性代谢性酸中毒伴正常血清阴离子间隙和低钾血症。

  • 酸中毒时尿pH值升高，碳酸氢根排泄分数大于正常，说明近端和远端肾单位都出现尿酸化障碍。

  • 由遗传性碳酸酐酶缺陷引起。

高钾血症型远端RTA（IV型RTA）

  • 特征为高氯血症性代谢性酸中毒伴正常血清阴离子间隙和高钾血症。

  • 酸中毒时尿pH值低（<5.5），尿阴离子间隙是正值，表明没有尿铵。

  • 由醛固酮缺乏或醛固酮抵抗引起。

两性霉素-B诱导的远端RTA（回漏型RTA）

  • 接受两性霉素-B治疗患者的特征是高氯血症性代谢性酸中毒伴正常血清阴离子间隙和低钾血症。

  • 集合管的质子泵功能正常，但由于氢离子经嵌入顶端细胞膜的两性霉素小孔漏出，因此集合管上皮不能维持 pH 梯度。

  • 酸中毒时尿pH值超过5.5，但通常在碳酸氢钠输注后尿PCO2才升高。

Fanconi 综合征[4]

  • 原发性Fanconi 综合征

  • 特发性Fanconi 综合征

  • 代谢性疾病中的Fanconi 综合征

    • Lowe综合征

    • Dent病（X连锁肾结石）

    • 胱氨酸贮积症

    • 遗传性果糖不耐受

    • 半乳糖血症

    • 糖原贮积症

    • 酪氨酸血症

    • 肝豆状核变性

    • 糖原贮积病Ⅰ型

    • 遗传性疾病影响线粒体代谢

  • 继发于毒素或药物的Fanconi 综合征

  • 有蛋白尿的Fanconi 综合征

  • 伴巴尔干肾病的Fanconi 综合征

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