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病因学

通常复发性流产的病因分为以下几大类：

  • 不明原因

  • 遗传性

  • 解剖学

  • 免疫学

  • 易栓症

  • 内分泌疾病

  • 感染因素

  • 环境因素

不明原因

有一半以上的复发性流产患者找不出任何原因或相关因素，这些患者被归类为原因不明或特发性复发性流产。[3][4] 不过，这类患者预后极好。如果仅给予支持性治疗（联合定期超声扫描确认）以及在专门早期妊娠评估病房 (early pregnancy assessment unit, EPAU) 提供心理支持，就可以使高达 75% 的女性在未来妊娠中获得成功的活产。[5][9] 因此，针对这组患者进行经验性治疗是没有必要和不推荐的。[9]

遗传性

父母染色体异常

  • 这些情况占复发性流产的 3%-5%，最常见的是平衡易位或罗宾逊易位。[10] 罗宾逊易位是染色体重排的一种常见形式，其所涉及的染色体包括13、14、15、21及22号染色体。此类异位具有平衡性，不会导致组成基因原料的过剩或缺失，因此也不会引起任何健康问题。如果检测到这一类异常，应将患者转诊至临床遗传学专家处。非平衡易位的患者有5%到10%的概率生出有出生缺陷的孩子，他们有权接受产前诊断。然而，存在平衡易位的患者，在密切监测、评估其他可治疗因素以及提供支持性治疗的情况下，有 50% 到 70% 的几率产下健康活产儿。[11][12]

胎儿染色体异常

  • 这是导致流产最常见的原因，引起多达70%的早期流产，但只有20%的流产发生在孕13到20周。[13] 因此，流产发生的孕周可以帮助鉴别流产的病因。染色体异常最常见的是三倍体、多倍体或单倍体。母亲年龄超过 35 岁，发生染色体异常的风险更高，母亲年龄与胚胎非整倍体的发生明确相关。不过，其潜在机制尚不明确。[13]

  • 在复发性流产的情况下，胎儿染色体异常的频率随先前流产次数的增加而显著减少。[8] 因此，在流产中胎儿核型异常是一个重要的预后因素，提示下次妊娠成功的可能性为 75%。[8][13]

其他遗传因素

  • 一些小型研究结果显示分子遗传学异常如 X 染色体失活可能是复发性流产的病因。不过，近期一些较大型研究并没有证实这一相关性。[14][15]

解剖学或结构因素

由于子宫形态学异常的诊断标准及诊断技术多种多样，先天性子宫畸形在复发性流产中的作用很难评估。子宫纵隔、双角子宫或弓形子宫等子宫畸形在普通人群中的患病率为 5.5%，在有流产史的患者中，这一比例似乎更高 (13.3%)。[16] 不过，很难得出两者之间直接的因果关系。一些非随机临床试验提供的有限证据显示，如果子宫畸形经过手术得以纠正，妊娠结局可得到改善。[17][18] 在英国，国家卫生健康和护理优化研究所 (NICE) 发布了一些指南，建议有子宫纵隔以及存在复发性流产或早产史的患者行宫腔镜切除术。[19]

宫颈机能不全是一种与复发性流产有关的结构异常，更常见于妊娠中期。不幸的是，没有一种客观的测试可以在患者没有妊娠时发现和识别宫颈机能不全。因此，诊断往往是基于患者曾经有无痛性宫颈扩张或自发性破膜，随后出现妊娠中期流产的病史。目前仍不确定此疾病导致妊娠中期流产的确切机制。子宫颈可能起到的不仅仅是一种机械作用。预防性宫颈缝合治疗并未被证实能够改善妊娠结局。证据 B

免疫学

复发性流产的患者中约有 15% 被诊断为抗磷脂综合征 (antiphospholipid syndrome, APS)。[21] 推荐对所有复发性流产患者进行 APS 筛查，因为她们可以从治疗中获益。[9][22][23] 确诊抗磷脂综合征要求临床和实验室诊断标准中至少符合其中一条。[24] 临床诊断标准包括：

  • 任一组织或器官的血管栓塞形成（动脉或静脉）。

  • 三次或以上连续孕 10 周以前的流产。

  • 1个或多个孕 10 周及以上外观正常的不可解释的死胎。

  • 有 1 个或以上与重度子痫前期或胎盘功能不全相关的，孕 34 周前外观正常的早产儿。

实验室部分包括：

  • 在 2 次或更多至少间隔 12 周的检测中查出中到高滴度的抗心磷脂 (aCL) 抗体 IgG 和/或 IgM。

  • 在 2 次或多次至少间隔 12 周的检测中发现狼疮抗体 (LA)。

  • 在 2 次或多次至少间隔 12 周的检查中发现高滴度的抗 β-2 糖蛋白-1 IgG 和/或 IgM 抗体。

关于其他免疫状态，存在争议，例如不同的自身抗体高水平、夫妻之间 HLA 不相容、缺乏母体白细胞毒性抗体或缺乏母体封闭抗体，并没有发现它们与复发性流产之间存在明确关联。[25] 此外，一个囊括了20项各种免疫疗法临床试验的系统回顾显示，在提高活产率方面，免疫疗法并没有比安慰剂表现出显著的有利影响，这些免疫疗法包括父源细胞免疫、第三方供体细胞免疫、滋养层细胞膜输注和静脉注射免疫球蛋白。证据 A

目前的热点是自然杀伤细胞（无论是在外周血或子宫内膜）和复发性流产的关联。然而，这仍然是一个研究性领域，需要进一步明确各种检查和可用的治疗方案。[27]

易栓症

遗传性易栓症，如凝血因子 V Leiden（FVL）突变，活化的蛋白 C 抵抗（获得性的或先天性 FVL 突变），凝血酶原基因 G20210A 突变，蛋白 S 和 C 缺乏，抗凝血酶 III 缺乏，和高同型半胱氨酸血症均使患者倾向于发生血栓栓塞事件。这些可能部分解释这些缺陷与复发性流产的关联。

虽然由于此类疾病十分罕见，其导致有关易栓症妊娠结局的研究也很少，但一项meta分析表明，FVL突变（与活化蛋白C抵抗相关）和凝血酶原基因突变与复发性流产以及不良妊娠结局有关。证据 B 在携带 1 种以上血栓形成倾向缺陷的患者中，这些风险更高。[29] 然而，对于与复发性流产相关的血栓形成倾向缺陷的治疗，仍存在争议，并且尚不确定是否所有复发性流产女性均需要接受血栓形成倾向评估。[9][22][28]

内分泌疾病

多囊卵巢综合征

  • 在鹿特丹诊断标准 (Rotterdam diagnostic criteria) 应用之前，由于多囊卵巢综合征 (polycystic ovarian syndrome, PCOS) 诊断标准存在很大差异，复发性流产患者中 PCOS 的患病率在 4.8%-82% 之间。[30][31] 因此，需要使用鹿特丹标准重新评估 PCOS 在复发性流产中的患病率。

  • PCOS 引起复发性流产最可能的机制是雄激素过多症、肥胖和胰岛素抵抗，但还需要进一步研究评估这些机制。[30][32] 存在超声显示的卵巢形态异常、黄体生成素 (LH) 升高、睾酮升高等特点的多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者的活产率与未患多囊卵巢综合征女性的相似。[33] 妊娠期间使用二甲双胍治疗可能与流产率的降低相关。[30] 一些证据表明，对于多囊卵巢综合征患者，与使用二甲双胍治疗不孕症相比，使用氯米芬治疗不孕症可提高活产率。[34] 但是，一项随机对照临床试验表明，来曲唑提高活产率的效果优于氯米芬。[35]

黄体期问题

  • 当孕酮处于低水平期以及在至少两个月经周期中子宫内膜的组织学时间滞后于月经期 ≥2 天时，这一问题便可以诊断。黄体期问题与复发性流产的相关性存在争议，但一般认为黄体产生孕酮减少、促黄体激素分泌异常或子宫内膜对可用孕酮的反应差与之相关。[36] 尽管一项关于孕酮治疗的系统评价显示，流产风险并不存在显著差异，但关于复发性流产患者的临床试验亚组分析显示流产率明显下降。[37] 一项大型随机对照试验发现，对于存在不明原因复发性妊娠丢失的女性，补充孕酮并无益处。[38]

高催乳素血症

  • 高泌乳素血症在复发性流产中的作用存在争议。[36] 而且，一项随机对照临床试验发现，有高泌乳素血症的复发性流产患者接受治疗后妊娠成功率提高，但这项临床试验的方法学受到质疑。[39] 因此，高泌乳素血症与复发性流产的关系尚不能确定。

未诊断及未治疗的甲状腺疾病

  • 这些疾病与流产相关，但接受治疗的女性甲状腺功能正常后，甲状腺疾病不再是复发性流产的危险因素，而且这些孕妇可以足月分娩，并发症很少。[40] 甲状腺抗体阳性与流产率升高相关。证据 B 然而，存在相关性并不代表具有因果关系，可以通过潜在的自身免疫状态或者轻度甲状腺功能衰竭等机制解释。[41] 尽管尚无针对胎儿同种异体移植物的自身免疫治疗方法，但可以对亚临床甲状腺功能减退症进行筛查，因为患者可以接受甲状腺激素治疗，并且有更好的妊娠结局。[40]

糖尿病

  • 未控的糖尿病会引起流产和先天畸形。然而，当糖尿病得到良好控制时，单纯糖尿病则不是流产的一个危险因素，因此不会引起复发性流产。[42]

感染因素

严重感染与自发性流产相关。但是，如果考虑感染为复发性流产的原因，则细菌或病毒需持续存在于生殖道，并且能导致出现感染携带者状态或者能重复引起胎盘感染。[9][43] 孕早期发现的细菌性阴道病是晚期流产和早产的危险因素。证据 B

目前尚无证据表明其他细菌或病毒感染与妊娠早期反复流产相关，例如衣原体、脲原体、支原体、巨细胞病毒、腺相关病毒、人乳头状瘤病毒、弓形体、风疹病毒、疱疹病毒和李斯特菌。[43][45] 没有证据显示单纯疱疹病毒携带者更容易发生复发性流产。

环境

化学物质

  • 有人认为无论环境中的化学物质还是服用的药物，均有可能引起复发性流产。然而，由于不容易获得证据，难以提供关于这些化学物质对生殖影响的准确信息。[46] 环境中的化学物质引起流产的潜在风险也要根据其类型、暴露持续时间、进入胎儿循环的程度、暴露时的孕龄及其他妊娠相关因素（如患有其他疾病等）进行确定。目前已明确，重金属（如铅和汞）、有机溶剂、电离辐射及致畸药物是毒素，暴露于这些因素可引起妊娠丢失。[46] 如果暴露于这些职业性危害是流产的原因，则应该尽可能避免进一步接触以防止发生再次流产。

饮酒和吸烟

  • 酒精属于致畸物，可引起胎儿酒精综合征，两者具有剂量效应关系。[46] 妊娠期没有酒精安全剂量，即使适量饮酒量也能引起自发性流产。[47] 因此，如果不能排除饮酒的风险，则可以认为饮酒与复发性流产相关。与此类似，很多研究发现流产与吸烟之间有剂量依赖性。不幸的是，难以通过对烟草进行生化检测来准确验证吸烟报告的准确性。[46] 生活方式的调节及其对不明原因流产患者的影响尚缺乏证据。

咖啡因

  • 咖啡因与流产的相关性尚不明确。很多研究观察到母体的咖啡因摄入与流产风险之间正相关。但是，这些研究大多数存在方法学问题，其潜在偏倚使结果无可比性。因此，关于其因果关系的证据仍无定论。[48] 如果存在遗传多态性，增加咖啡因摄入可能增加对复发性流产的易感性，这表明遗传因素可能在其中发挥作用。[49]

诊断用 X 线、辐射、航空旅行、超声及化妆品

  • 不认为诊断用 X 线、航空旅行、超声及化妆品（如指甲油和染发剂）会引起复发性流产。[46] 放射剂量小于 5 rad时不具有致畸性，大多数影像学诊断方法的辐射小于此剂量。而且，低剂量辐射引起自发性流产或先天性畸形的风险远低于背景风险。如果有正确指征，进行超声检查是安全的，并且减少了暴露于辐射的必要。[50]

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